內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療早期下咽癌及癌前病變的可行性研究

阮榮蔚，俞江平，陶亞利，劉永軍，朱舒文，王實(shí)

[中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（浙江省腫瘤醫(yī)院）內(nèi)鏡科，中國科學(xué)院腫瘤與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，浙江 杭州 310022]

下咽癌早期缺乏特異性臨床癥狀，發(fā)現(xiàn)時(shí)常已處于進(jìn)展期，預(yù)后比較差[1-3]。近年來，隨著窄帶成像（narrow-band imaging，NBI）及放大內(nèi)鏡（magnifying endoscopy，ME）等新技術(shù)的發(fā)展，以及內(nèi)鏡醫(yī)生早癌認(rèn)識的增強(qiáng)，早期下咽癌的檢出率不斷提升[4-5]。目前，多采用根治性放療或喉咽部分切除術(shù)進(jìn)行治療，但存在唾液腺分泌功能障礙、聲帶功能喪失、吞咽功能受損和吸入性肺炎等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2，6]。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）可一次性完整切除大塊病變，創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，并可保留咽喉部功能，已逐漸被用于早期下咽癌的治療，但下咽ESD 操作難度大，國內(nèi)外僅少數(shù)機(jī)構(gòu)可實(shí)施此項(xiàng)操作，文獻(xiàn)報(bào)道多以國外為主，國內(nèi)少有涉及。本中心通過ESD 治療10 例早期下咽癌及癌前病變患者，取得良好療效?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年2月-2018年12月浙江省腫瘤醫(yī)院內(nèi)鏡中心通過ESD 治療的早期下咽癌及癌前病變患者10 例，均為男性，年齡51～71 歲，平均（58.1±7.3）歲。共計(jì)切除下咽病變12 處，有1 例為下咽多灶性病變患者，3 處病變前后分3 次接受ESD治療，每次間隔時(shí)間約3 個(gè)月。其中，8 處病變位于梨狀窩，3 處位于咽后壁，1 處位于環(huán)后區(qū)。所有病變在胃鏡檢查時(shí)被發(fā)現(xiàn)，食管癌術(shù)后患者5 例，食管癌放療后患者2 例，食管癌ESD 術(shù)后患者1 例，同時(shí)伴發(fā)表淺食管癌患者2 例。所有患者均有20年以上的飲酒及吸煙史。見表1。

1.2 器械與試劑

奧林巴斯電子胃鏡（GIF-H260Z、GIF-Q260J），Dual 刀（KD-650L），透明帽（D-201-10704），注射針（NM-200U-0423），高頻治療鉗（FD-410LR）；愛爾博高頻電裝置（200D）；噴灑管（威爾遜WF 型）；醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠；亞甲藍(lán)注射液；腎上腺素；復(fù)方碘溶液（濃度0.75%）。

1.3 方法

1.3.1 術(shù)前評估術(shù)前常規(guī)行NBI-ME 評估，根據(jù)上皮乳頭內(nèi)毛細(xì)血管袢（intrapapillary capillary loops，IPCL）的結(jié)構(gòu)形態(tài)改變情況，參照日本食道協(xié)會(huì)提出的早期食管癌AB 分型[7]，初步判斷病變浸潤深度。同時(shí)行頸部B 超及胸部CT 檢查，對存在頸部淋巴結(jié)腫大的患者行穿刺活檢，明確有無轉(zhuǎn)移。對符合B1、B2 型血管改變且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病變行ESD 治療。

表1 所有患者臨床特征Table 1 Clinical characteristics of all patients

1.3.2 ESD 治療在氣管插管麻醉下進(jìn)行，術(shù)前充分告知患者及家屬相關(guān)病情、并發(fā)癥及預(yù)后等情況，同時(shí)簽署知情同意書。操作過程：①染色：碘液染色，顯示病變范圍；②標(biāo)記：根據(jù)染色范圍，在距病變邊緣外側(cè)約2.0～3.0 mm 處行環(huán)周標(biāo)記；③黏膜下注射：沿標(biāo)記外側(cè)分點(diǎn)注射透明質(zhì)酸鈉、美蘭及腎上腺素混合液，使病變明顯抬舉；④黏膜切開及剝離：沿標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)約2.0 mm 行環(huán)周切開，深至黏膜下層，并沿固有肌層完整剝離病變。見圖1

1.3.3 標(biāo)本病理學(xué)評估獲取整塊標(biāo)本后將其展平固定于標(biāo)本板，再次行碘液染色，明確病變是否完整切除；10%中性福爾馬林浸泡24 h 后，按照2.0～3.0 mm的寬度制作成組織條；蠟塊包埋、切片、染色，制片后評估病變周切緣、基底切緣、有無脈管及神經(jīng)侵犯等。見圖2。

圖1 ESD 治療過程Fig.1 ESD therapeutic process

圖2 術(shù)后病理學(xué)評估Fig.2 Postoperative pathological assessment

1.3.4 術(shù)后處理術(shù)后禁食24～48 h，以防誤吸；預(yù)防性使用二代頭孢類抗生素治療3 d；術(shù)后予以地塞米松磷酸鈉注射液5 mg 靜推，連用1～3 d，預(yù)防喉頭水腫；給予補(bǔ)液及營養(yǎng)支持治療。加強(qiáng)對生命體征的監(jiān)測，特別注意觀察有無呼吸困難等情況。

1.3.5 術(shù)后復(fù)查術(shù)后3、6 和12 個(gè)月復(fù)查，然后每年1 次胃鏡檢查，明確創(chuàng)面有無殘留及復(fù)發(fā)；同時(shí)每年復(fù)查1 次頭頸部B 超及胸部增強(qiáng)CT，明確有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況發(fā)生。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)相關(guān)情況和術(shù)后病理

10 例患者共計(jì)12 處病變行ESD 切除，病變長徑0.8～3.0 cm，平均（1.7±0.8）cm。所有病變均一次性完整切除，整塊切除率100%；ESD 治療時(shí)間（開始標(biāo)記至完整切除病變的時(shí)間）20～160 min，平均（65.6±46.0）min。術(shù)后病理提示低級別上皮內(nèi)瘤變（low grade intraepithelial neoplasia，LGIN）3 處，高級別上皮內(nèi)瘤變（high grade intraepithelial neoplasia，HGIN）5 處，中分化鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）4 處；所有病變周切緣陰性，無脈管瘤栓及神經(jīng)侵犯，除1 例SCC 患者基底切緣陽性追加放療外，其余基底切緣均陰性。見表2。

2.2 術(shù)后并發(fā)癥

術(shù)中無出血、穿孔和皮下氣腫等并發(fā)癥發(fā)生；術(shù)后均有不同程度的咽喉部異物感，未經(jīng)特殊處理，自行緩解；1 例患者術(shù)后第2 天突發(fā)嘔血，急診胃鏡提示創(chuàng)面小血管活動(dòng)性出血，予以熱活檢鉗電凝止血；1 例患者治療當(dāng)晚并發(fā)呼吸困難，送ICU 綜合病房留觀，予以面罩吸氧、靜脈滴注地塞米松磷酸鈉、舒張支氣管、化痰等對癥處理后癥狀緩解，無一例行臨時(shí)性氣管切開。

2.3 術(shù)后隨訪

所有患者按要求參加隨訪，隨訪時(shí)間5～39 個(gè)月，中位時(shí)間21.5 個(gè)月，有1 例術(shù)后半個(gè)月并發(fā)食管入口狹窄，予以沙氏探條擴(kuò)張后解除梗阻；1 例患者隨訪過程中于下咽不同部位新發(fā)現(xiàn)2 處黏膜病變，均予以ESD 切除。隨訪至今，無局部殘留及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，亦無死亡患者。

表2 所有患者ESD 治療情況及術(shù)后病理Table 2 ESD treatment and postoperative pathology of all patients

3 討論

下咽癌臨床比較少見，以SCC 為主，約占頭頸部惡性腫瘤的3%[8]。因早期腫瘤缺乏特異性臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)時(shí)常已處于疾病進(jìn)展期，預(yù)后較差，但如能早期診斷及治療，則可大大改善患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。有研究[2，9-10]表明，早期下咽癌5年生存率可達(dá)80%～97%。近年來，早期下咽癌的檢出率雖不斷提高，但總體檢出率仍偏低，一項(xiàng)來自日本的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，下咽原位癌的檢出率僅為6.3%左右[1]。因此，如何有效提升早期下咽癌的檢出率，仍是今后改善下咽癌整體預(yù)后的關(guān)鍵。下咽癌的總體發(fā)病率偏低，現(xiàn)有條件下開展大規(guī)模的腫瘤篩查并不可行，下咽癌好發(fā)于長期濫用煙酒的老年男性患者[8，11]。本研究10 例患者均為男性，都存在20年以上的抽煙飲酒史，與文獻(xiàn)[8，11]報(bào)道基本一致。根據(jù)這一特點(diǎn)，筆者認(rèn)為，適當(dāng)加強(qiáng)對長期存在煙酒嗜好的老年男性患者的內(nèi)鏡檢查，將有助于提升早期下咽癌的檢出率。另一方面，下咽與食管同為鱗狀上皮披覆，根據(jù)“區(qū)域性癌化理論”，在相同的危險(xiǎn)因素刺激下，發(fā)生同時(shí)性或異時(shí)性癌的頻率明顯增加[12-13]。本研究10 例患者均伴有食管癌，其中同時(shí)性食管癌2 例，異時(shí)性食管癌8 例。因此，筆者建議，對于食管癌患者，特別是存在高度白酒嗜好的中老年男性，行胃鏡檢查時(shí)應(yīng)特別重視下咽部位的觀察，有助于發(fā)現(xiàn)早期下咽癌。

下咽是咽、喉及食管之間的接口，與吞咽、呼吸及發(fā)聲等功能密切相關(guān)，對于早期下咽癌的治療，原則上應(yīng)以充分保留咽喉部功能、提高患者的生活質(zhì)量為前提[14]。根治性放療及部分喉切除術(shù)在早期下咽癌的治療上具有良好的療效，但存在唾液腺分泌功能障礙、聲帶功能喪失、吞咽功能受損、吸入性肺炎、咽瘺和食管入口狹窄等并發(fā)癥[2，6，15]，將嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。經(jīng)口CO2激光手術(shù)可用于早期下咽癌的治療，在切除瘤體的同時(shí)可保全咽喉部功能，并可取得與傳統(tǒng)開放手術(shù)相當(dāng)?shù)寞熜?，但主要適用于基底部較窄、未發(fā)現(xiàn)明顯深層浸潤的病變，對于基底部比較廣泛、難以完全暴露的病變，治療上存在一定的局限性[14]。近年來，ESD 被用于早期下咽癌的治療，其可實(shí)現(xiàn)對病變的一次性完整剝離，同時(shí)保留咽喉部功能，且基本不受病變位置的影響，具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少和恢復(fù)快等優(yōu)勢，極大地改善了患者的生活質(zhì)量。但因下咽位置特殊，ESD 操作空間比較狹小，對術(shù)者的技術(shù)要求極高，世界范圍內(nèi)僅少數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)可開展此項(xiàng)內(nèi)鏡手術(shù)，現(xiàn)有的少量文獻(xiàn)報(bào)道主要來自于日本及韓國，且病例數(shù)有限，國內(nèi)僅有少數(shù)內(nèi)鏡專家可實(shí)施下咽ESD 操作。因此，在早期下咽癌ESD 治療方面，臨床積累的經(jīng)驗(yàn)尚有限，目前尚無統(tǒng)一的規(guī)范及指南可循，有待于今后進(jìn)一步研究探索。下咽部因組織結(jié)構(gòu)缺乏黏膜肌層且具有豐富的淋巴系統(tǒng)，極易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。鑒于此，筆者認(rèn)為下咽部LGIN、HGIN 和原位癌等，基本不存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[2，9]，可通過ESD 切除治療；而當(dāng)病變侵犯至上皮下時(shí)，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率大大增加，對于此類患者，術(shù)前需通過B 超及CT 等檢查，明確排除頸部及胸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后，方可考慮行ESD 治療。另外，因下咽部位操作空間狹小，且ESD 治療需要在氣管插管麻醉下進(jìn)行，受到氣管套管等影響，無法完整暴露整個(gè)下咽，如果ESD 切除范圍過大，操作時(shí)難以充分顯露病變，容易造成術(shù)后殘留。筆者認(rèn)為，下咽ESD 切除的病變范圍不應(yīng)超出兩個(gè)亞區(qū)，對于全周型或同時(shí)累及雙側(cè)梨狀窩的病變，不建議通過ESD 切除治療。本組12 處病變中，大部分局限于下咽一個(gè)亞區(qū)內(nèi)，僅少數(shù)病變累及兩個(gè)亞區(qū)，所有病變最大長徑在3.0 cm 以內(nèi)，行ESD 切除時(shí)，瘤體邊界暴露良好，均一次性完整切除病變。

目前，通過ESD 切除早期下咽癌及癌前病變尚處于探索階段，有待于進(jìn)一步積累相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。本內(nèi)鏡中心通過ESD 治療早期下咽癌及癌前病變患者10例，共計(jì)切除12 處病變，中位隨訪時(shí)間21.5 個(gè)月，無局部殘留及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，均取得了良好的治療效果。筆者的經(jīng)驗(yàn)如下：①體位選擇：采取仰臥位，墊高頸部，使其處于過伸狀態(tài)，可以更好地暴露咽喉部，為ESD 操作提供相對良好的視野；②氣管插管方式：ESD 操作均需在插管麻醉下實(shí)施，為盡可能減少插管后套管對操作視野的影響，應(yīng)根據(jù)下咽病變位置的不同，采取經(jīng)口左側(cè)或右側(cè)、或經(jīng)鼻插管，原則上盡可能使套管相對遠(yuǎn)離病變側(cè)；③病變范圍確定：目前通過NBI-ME 觀察雖可清晰顯示下咽病變范圍，但在實(shí)際操作中，筆者認(rèn)為通過碘染色來確定病變范圍更簡單易行，在插管麻醉的情況下，下咽部噴灑碘液一般不會(huì)引起誤吸，但濃度不宜過高，以免過度刺激咽喉部黏膜，進(jìn)而加劇引發(fā)術(shù)后喉頭水腫的風(fēng)險(xiǎn)，碘液濃度以清晰顯示病變范圍為宜，本文使用的碘液濃度為0.75%；④適度的牽引：下咽ESD操作與其他部位相似，但操作空間相對狹小，特別是病變位于環(huán)后區(qū)、下咽近食管入口等部位時(shí)，常難以充分暴露病變部位，無法形成良好的操作視野，此時(shí)可通過鈦夾結(jié)合牙線對病變進(jìn)行適度牽引，以利于剝離操作，但因下咽黏膜缺少黏膜肌層，組織偏脆，應(yīng)避免過度牽拉，以免破壞病變的完整性，造成切緣無法評估。

下咽ESD 最為嚴(yán)重的并發(fā)癥為急性喉頭水腫引起的呼吸困難，與ESD 治療過程中咽喉部黏膜損傷有關(guān)，嚴(yán)重時(shí)需要行臨時(shí)性氣管切開處理，如何預(yù)防是關(guān)鍵?？蓮囊韵聨追矫嬷痔幚恚孩俚庖簢姙舛纫m中，以減輕對咽喉部黏膜的刺激；②黏膜下注射時(shí)避免過度；③切割時(shí)減少電凝使用，減輕創(chuàng)面的燒灼傷；④術(shù)后常規(guī)應(yīng)用二代頭孢類抗生素，以減輕炎癥反應(yīng)；⑤拔除氣管插管前常規(guī)予以地塞米松磷酸鈉注射液5 mg 靜推處理，視情況連用1～3 d。本組僅1例患者手術(shù)當(dāng)晚并發(fā)呼吸困難，送ICU 綜合病房留觀，予以面罩吸氧、靜脈滴注地塞米松磷酸鈉、舒張支氣管和化痰等對癥處理后，癥狀緩解，未行臨時(shí)性氣管切開處理。遲發(fā)性出血為ESD 術(shù)后常見并發(fā)癥，本組有1 例患者術(shù)后第2 天出現(xiàn)創(chuàng)面小血管活動(dòng)性出血，急診胃鏡下予以熱活檢鉗電凝止血。下咽位置相對淺表，創(chuàng)面出血時(shí)容易發(fā)現(xiàn)，但因緊鄰氣道入口，一旦發(fā)生出血，要第一時(shí)間積極處理，以免血液或血凝塊誤吸入氣道，引起窒息。ESD 術(shù)中確切止血可有效預(yù)防遲發(fā)性出血的發(fā)生。術(shù)后穿孔為ESD 另一常見并發(fā)癥，本組雖無穿孔病例，但一旦發(fā)生咽部穿孔，容易造成皮下及縱隔氣腫，嚴(yán)重時(shí)可壓迫氣道造成呼吸困難。ESD 術(shù)中需確保形成充分的水墊、保持良好的操作視野，精細(xì)化分離可預(yù)防穿孔的發(fā)生。對于累及食管入口的病變，術(shù)后存在狹窄的風(fēng)險(xiǎn)，本研究有1例術(shù)后半個(gè)月并發(fā)食管入口狹窄，經(jīng)沙氏探條擴(kuò)張后成功解除梗阻。病變殘留是影響預(yù)后的重要因素，本組1 例患者術(shù)后病理提示基底切緣陽性，后追加放射治療，隨訪至今，無局部復(fù)發(fā)。因放射治療為指南推薦早期下咽癌的治療手段[8，14]，筆者認(rèn)為，對于ESD治療失敗的患者，可通過局部追加放療來補(bǔ)救，亦可取得良好的療效。

綜上所述，ESD 治療早期下咽癌及癌前病變安全有效，值得臨床推廣應(yīng)用。但因本研究屬于回顧性研究，且病例數(shù)偏少，總體隨訪時(shí)間偏短，其長期療效有待于今后進(jìn)一步研究觀察。