卒中相關(guān)睡眠障礙發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

王莉　徐波　顏丙春

[摘要] 腦卒中是全球致殘和死亡的主要原因。我國(guó)是腦卒中負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家之一，死亡率遠(yuǎn)超北美。睡眠障礙是腦卒中后常見(jiàn)并發(fā)癥之一，據(jù)報(bào)道其發(fā)病率為76%～82%。卒中和睡眠互為因果，睡眠障礙（包括睡眠障礙性呼吸異常、運(yùn)動(dòng)障礙及睡眠異常）與并存的腦血管疾病密切相關(guān)，嚴(yán)重影響腦卒中后患者神經(jīng)功能恢復(fù)及生活質(zhì)量，甚至誘發(fā)或加重卒中的風(fēng)險(xiǎn)因素，導(dǎo)致卒中復(fù)發(fā)。對(duì)睡眠障礙的治療不僅可以改善睡眠相關(guān)癥狀，也可促進(jìn)卒中的恢復(fù)，增加神經(jīng)細(xì)胞之間的聯(lián)系，降低未來(lái)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。識(shí)別和解決睡眠障礙應(yīng)是原發(fā)性和繼發(fā)性卒中預(yù)防的一部分。因此，探究卒中相關(guān)睡眠障礙的發(fā)病機(jī)制，能更好地針對(duì)其機(jī)制制訂相應(yīng)預(yù)防和治療措施。本文就卒中相關(guān)睡眠障礙的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 腦卒中;睡眠障礙;發(fā)病機(jī)制;進(jìn)展;綜述

[中圖分類號(hào)] R743? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）06（c）-0045-04

[Abstract] Stroke is the leading cause of disability and death in the world. China is one of the countries with the largest burden of stroke， and the mortality rate is far higher than that in north America. Sleep disorders are one of the common complications after stroke， and the incidence are 76%-82%. Stroke and sleep are cause and effect since sleep disorders （including sleep-disordered breathing， dyskinesias， and sleep disorders） are closely related to co-morbid cerebrovascular diseases， which may seriously affect the recovery of neurological function and quality of life in patients after stroke， even induce or aggravate the risk factors of stroke leading to recurrence. The treatment of sleep disorders can not only improve sleep-related symptoms， but also promote the recovery of stroke， increase the connection between nerve cells， and reduce the risk of future relapses. Identifying and resolving sleep disorders should be part of primary and secondary stroke prevention. Therefore， investigating the pathogenesis of stroke-related sleep disorders can better develop corresponding prevention and treatment measures according their mechanisms. This article reviews the pathogenesis of stroke-related sleep disorders.

[Key words] Stroke; Sleep disorders; Pathogenesis; Progress; Review

卒中相關(guān)睡眠障礙指在卒中后首次出現(xiàn)或卒中前已有的睡眠障礙在卒中后持續(xù)存在或加重，并達(dá)到睡眠障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的一組臨床綜合征。包括兩種類型：卒中后睡眠障礙和卒中伴隨睡眠障礙（即既往睡眠障礙在卒中后持續(xù)存在或加重）[1]。卒中相關(guān)睡眠障礙的類型包括失眠、日間思睡、睡眠呼吸障礙（SDB）、阻塞性睡眠呼吸暫停、中樞性睡眠呼吸暫?；蚧旌闲运吆粑鼤和！⒖焖傺蹌?dòng)睡眠期行為障礙（RBD）、不寧腿綜合征（RLS）等，卒中后睡眠障礙不僅直接影響神經(jīng)功能恢復(fù)，降低卒中患者生存質(zhì)量，影響認(rèn)知功能，同時(shí)睡眠障礙本身也會(huì)增加腦卒中發(fā)生率和復(fù)發(fā)率。

1 卒中相關(guān)睡眠障礙發(fā)病機(jī)制

1.1 卒中后失眠

失眠是腦卒中患者常見(jiàn)的精神癥狀，診斷標(biāo)準(zhǔn)為至少存在以下四種癥狀之一：入睡困難、持續(xù)睡眠困難、早醒和非恢復(fù)性睡眠。其發(fā)病率為20%～56%，發(fā)病率隨中風(fēng)時(shí)間延長(zhǎng)有所下降，急性期發(fā)病率較高，與卒中類型相關(guān)性不大，老年人、婦女發(fā)病率相對(duì)較高，失眠同時(shí)會(huì)降低腦血管反應(yīng)性，增加首次卒中患者的死亡率[2]。卒中后失眠的機(jī)制尚未明確闡明，可能是多種因素作用的結(jié)果。卒中部位在右側(cè)半球以及丘腦或腦干內(nèi)失眠發(fā)生率增加，包括橋腦被蓋和丘腦，在旁正中丘腦內(nèi)中風(fēng)的患者也可能由于丘腦反射系統(tǒng)的介入而無(wú)法產(chǎn)生睡眠紡錘波而導(dǎo)致失眠[3]。褪黑素、γ-氨基丁酸是調(diào)節(jié)睡眠的重要物質(zhì)，其夜間濃度降低與卒中后失眠有關(guān)。高脂血癥、生活能力評(píng)分（mRS評(píng)分）、環(huán)境因素（如睡眠時(shí)光線或噪音）、共患疾?。ㄒ钟?、焦慮、睡眠呼吸障礙、疼痛或身體損傷）、藥物副作用等也參與卒中后失眠的發(fā)生發(fā)展[4-5]。卒中后失眠可增加焦慮、影響注意力集中和記憶功能，對(duì)患者心理生理造成極大損害，影響卒中愈后。

1.2 卒中后嗜睡

嗜睡癥是卒中后常見(jiàn)的并發(fā)癥，表現(xiàn)為白天過(guò)度嗜睡、白天小睡增多或夜間睡眠時(shí)間延長(zhǎng)。研究發(fā)現(xiàn)[6]，在卒中后的第1天，4%～18%患者出現(xiàn)嗜睡癥，恢復(fù)期發(fā)病率為14%，慢性階段[（21±18）個(gè)月]發(fā)病率為27%。嗜睡可發(fā)生在皮質(zhì)下（尾狀體、殼核）、橋腦上部、內(nèi)側(cè)髓質(zhì)和皮質(zhì)卒中等影響網(wǎng)狀激活系統(tǒng)（ARAS）的區(qū)域。丘腦核腹側(cè)群參與覺(jué)醒和化學(xué)感受，丘腦連接通過(guò)直接作用于皮層區(qū)的閾值來(lái)調(diào)節(jié)內(nèi)、外刺激，或通過(guò)提升ARAS調(diào)節(jié)覺(jué)醒能力。有研究顯示[7-8]，丘腦卒中患者較易出現(xiàn)嗜睡及總睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，可長(zhǎng)達(dá)20 h，同時(shí)伴有認(rèn)知、記憶、注意力缺陷。Sacchetti等[7]報(bào)道了1例腦出血后嚴(yán)重嗜睡患者，嗜睡（Epworth）評(píng)分為23分，通過(guò)磁共振成像系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)兩側(cè)丘腦下腹ARAS均未重建，而下背側(cè)ARAS重建良好，提示卒中后嗜睡的關(guān)鍵損傷部位在丘腦下腹。丘腦卒中伴發(fā)嗜睡的患者血漿白細(xì)胞介素（IL）-17水平較正常人高，提示丘腦卒中的嗜睡還可能與炎癥激活相關(guān)[9]。

1.3 卒中后RLS

RLS是一種常見(jiàn)的睡眠相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙疾病，表現(xiàn)為睡覺(jué)時(shí)活動(dòng)下肢的渴望并伴隨下肢異樣感覺(jué)，活動(dòng)后癥狀緩解。該疾病表現(xiàn)出一定的晝夜節(jié)律，常在休息或夜間睡眠時(shí)加重。腦鐵儲(chǔ)備減少、多巴胺系統(tǒng)功能異常、外周微血管變化等，都與RLS的病理生理機(jī)制有關(guān)，而RLS導(dǎo)致的睡眠質(zhì)量下降、擾亂交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)平衡，亦增加心腦血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。腦卒中后RLS患病率為2.31%～15.00%，女性發(fā)病率較高，可能與性激素水平有關(guān)。腦卒中相關(guān)的RLS主要發(fā)生在皮層下結(jié)構(gòu)如基底節(jié)、放射冠、橋腦、外側(cè)丘腦和內(nèi)囊的病變中。其機(jī)制可能與多巴胺能神經(jīng)在皮層下、基底區(qū)分布豐富有關(guān)。在54例皮質(zhì)病變中，只有1例出現(xiàn)RLS[10-11]。Tuo等[10]通過(guò)對(duì)244例急性腔隙性腦梗死患者的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，急性腔梗后合并RLS發(fā)生概率為5.33%，部位集中在在橋腦、半卵圓中心和基底節(jié)區(qū)。與特發(fā)性RLS比較，癥狀表現(xiàn)為單側(cè)，更易累及手臂。皮層下梗死可能破壞了患者腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)，從而促發(fā)或加重RLS癥狀。腦干中也有豐富的多巴胺能神經(jīng)、鐵元素分布，提示腦干梗死也與RLS的發(fā)病有關(guān)[12]。Ruppert等[13]利用同位素顯像發(fā)現(xiàn)紋狀體多巴胺能增強(qiáng)可能參與卒中后RLS的發(fā)病。動(dòng)脈粥樣硬化、血清低鐵蛋白水平也與卒中后RLS的發(fā)生相關(guān)[14]。卒中合并RLS患者白天嗜睡程度抑郁程度和中重度抑郁的發(fā)生率均明顯增加，影響卒中后康復(fù)速度[15]。

1.4 卒中后SDB

卒中后SDB包括阻塞性呼吸睡眠暫停（OSA）、中樞性睡眠呼吸暫停、睡眠相關(guān)低通氣。睡眠相關(guān)低氧血癥和周期性呼吸，其總發(fā)生率為50%～71%，最常見(jiàn)的表現(xiàn)為OSA，患病率為43%～70%，而在一般人群中為4%～24%[3，16]。腦損傷、長(zhǎng)期臥位、肺或胸部功能惡化以及腦卒中后的相關(guān)并發(fā)癥對(duì)卒中后SDB的發(fā)生有負(fù)面影響，年齡、體重指數(shù)（BMI）、高血壓和打鼾也參與其中[17]。主要發(fā)病機(jī)制如下：

1.4.1 損傷部位? 呼吸控制中樞在腦干，延髓含有中樞化學(xué)感受器，延髓還接受來(lái)自腦橋內(nèi)呼吸中樞的輸入，支配咽部肌肉，在維持上呼吸道通暢和調(diào)節(jié)膈肌活動(dòng)方面發(fā)揮重要作用。SDB非解剖學(xué)因素如低呼吸喚醒閾值，對(duì)不同二氧化碳（CO2）水平的異?；瘜W(xué)反射反應(yīng)，以及主要的上氣道擴(kuò)張肌-頦舌肌的低活性均與腦干控制有關(guān)。Lee等[18]首次報(bào)道了1例腦干損害導(dǎo)致嚴(yán)重的周期性呼吸患者。一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示[19]，腦干卒中與SDB嚴(yán)重程度存在聯(lián)系，尤其是周期性呼吸嚴(yán)重程度增加。還沒(méi)有研究發(fā)現(xiàn)腦干病變是否與呼吸喚醒閾值的變化有關(guān)。鑒于較低的喚醒閾值有助于不穩(wěn)定的呼吸控制，降低進(jìn)入慢波睡眠的可能性，而較高的喚醒閾值則可能加劇動(dòng)脈低氧血癥。因此，確定腦干腦卒中是否改變了呼吸喚醒閾值是很重要的。

1.4.2 神經(jīng)解剖因素? 體位性O(shè)SA是急性期卒中的突出特點(diǎn)，可能與仰臥位時(shí)舌咽部軟組織下垂有關(guān)。相關(guān)研究顯示[20-21]，腦干病變和咽皮層損傷會(huì)導(dǎo)致吞咽困難。但Turkington等[22]研究得出BMI（23.6 kg/m2）和頸部周長(zhǎng)（38.3 cm）是急性卒中24 h后上氣道阻塞發(fā)生的最佳獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，而不是咽部功能障礙或吞咽障礙。Brown等[23]研究顯示，腦卒中合并SDB患者腭后距離較非SDB小，即氣道開(kāi)口的大小。重要的是，吞咽困難在SDB和非SDB腦卒中患者之間沒(méi)有差異。值得注意的是，Martinez-Garcia等[24]結(jié)果顯示，腦干卒中患者出現(xiàn)吞咽困難的概率較大，且OSA事件的發(fā)生率明顯高于無(wú)吞咽障礙的腦卒中患者。此外，腦卒中合并吞咽困難的患者在恢復(fù)過(guò)程中，呼吸暫停低通氣指數(shù)特別是OSA減少更多。

1.4.3 損傷面積? Ahn等[25]證實(shí)，與單個(gè)區(qū)域發(fā)生的中風(fēng)比較，雙側(cè)半球卒中導(dǎo)致的SDB嚴(yán)重程度顯著增高。相反，Brown等[26]將腦干與皮質(zhì)卒中進(jìn)行比較，結(jié)果顯示病變大小與SDB的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。Siccoli等[27]發(fā)現(xiàn)，最嚴(yán)重的SDB發(fā)生在前循環(huán)卒中，這意味著病變大小對(duì)SDB的嚴(yán)重程度有重要影響。

卒中后SDB顯著增加卒中后的死亡率和發(fā)病率，與卒中后不良的功能結(jié)局、抑郁情緒、認(rèn)知功能障礙、日常生活能力下降以及精神和行為癥狀有關(guān)[28-29]，目前公認(rèn)的首選治療方法是持續(xù)氣道正壓通氣，但卒中患者依從性較差，基于其發(fā)病機(jī)制。一些新治療器具，如仰臥位回避枕、下頜前伸夾板（MAS）已經(jīng)投入臨床使用，療效可觀。

1.5 卒中后晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠-覺(jué)醒障礙（CRSWD）

CRSWD是由于晝夜時(shí)間維持與誘導(dǎo)系統(tǒng)變化或內(nèi)源性晝夜節(jié)律與外部環(huán)境不同步引起的一類睡眠障礙。下丘腦視上核是生物節(jié)律調(diào)控的關(guān)鍵所在，同時(shí)受一些微弱的刺激信號(hào)如光照的影響。褪黑素是一種由松果體分泌的激素，調(diào)節(jié)生理性睡眠和覺(jué)醒，受視交叉核、下丘腦室旁核和脊髓中外側(cè)核腦區(qū)調(diào)控，已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)其通過(guò)清除氧自由基、抗氧化對(duì)局灶性和彌漫性腦缺血有神經(jīng)保護(hù)作用[30]。分泌呈晝夜節(jié)律性，夜間是分泌高峰，褪黑素含量測(cè)定是目前晝夜節(jié)律研究最常用的方法。一項(xiàng)邏輯回歸分析顯示[4]，夜間褪黑素減少與的缺血性腦卒中的發(fā)生、卒中嚴(yán)重程度（NIHSS）評(píng)分和出院時(shí)功能結(jié)局（MRS）有關(guān)。卒中后褪黑素節(jié)律受損，呈現(xiàn)夜間振幅降低或相位延遲或提前的趨勢(shì)。但這種減少與其調(diào)控腦區(qū)局灶病變可能沒(méi)有直接關(guān)系，是否存在其他調(diào)控褪黑素的特定腦區(qū)區(qū)域還是作為彌漫性神經(jīng)血管損傷的一部分而受到干擾機(jī)制尚未明確[31]。由于大多數(shù)研究夜間褪黑激素取樣發(fā)生在光控制的環(huán)境中，從而限制了光照對(duì)松果體分泌內(nèi)源性褪黑素的混雜影響，因此不能確定改變的晝夜功能是由于卒中的直接影響，還是由于環(huán)境光照射的改變而繼之，仍需進(jìn)一步研究。

1.6 卒中后RBD

RBD是快速眼動(dòng)睡眠期出現(xiàn)的以肌張力障礙，并伴有與夢(mèng)境相關(guān)的言語(yǔ)或復(fù)雜行為特征的發(fā)作性疾病。RBD常見(jiàn)于特發(fā)性疾病或神經(jīng)退行性疾病如帕金森病、路易體癡呆和多系統(tǒng)萎縮，患病率高達(dá)76%～81%。然而自發(fā)者較少，發(fā)病率不到1%[32]。RBD是腦卒中的危險(xiǎn)因素，除去年齡、性別、高血壓和吸煙等其他人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量，患RBD的成年人患腦卒中的可能性為正常人的1.5倍[33]，機(jī)制可能是睡眠分裂導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮、導(dǎo)致心率變異性和血壓波動(dòng)的變化，激發(fā)卒中發(fā)作相關(guān)的心血管事件。與卒中后RBD相關(guān)的研究較少，Tang等[34]前瞻性研究顯示，卒中后RBD發(fā)生率為10.9%，腦干卒中發(fā)病率最高，機(jī)制可能與腦干病變導(dǎo)致的快速眼動(dòng)睡眠期肌肉失弛緩、腦橋谷氨酸能神經(jīng)元和延髓γ-氨基丁酸能神經(jīng)元的變性有關(guān)。

2 結(jié)語(yǔ)

卒中后睡眠障礙與年齡、高血壓、糖尿病、心臟病、卒中病程、日常生活能力、神經(jīng)功能缺損程度亦存在相關(guān)性。因此，對(duì)卒中后睡眠障礙的管理是多學(xué)科、多方位的管理，涉及醫(yī)學(xué)、護(hù)理等多個(gè)層面，對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究有助于對(duì)高危患者早識(shí)別、早干預(yù)、早治療。同時(shí)，為新治療理念和治療方案提供理論依據(jù)，以期最大限度促進(jìn)患者康復(fù)，并改善患者預(yù)后。

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（收稿日期：2020-01-20? 本文編輯：王曉曄）