吡格列酮治療非酒精性脂肪肝有效性及安全性的Meta分析

于淙 歐陽天佐 周培

摘要：目的? 對吡格列酮治療非酒精性脂肪肝是否有效及安全進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。方法? 電子檢索截至2019年8月之前公開發(fā)表在萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、Cochrane Library的隨機(jī)對照試驗(yàn)，包括使用任何方案的吡格列酮與安慰劑的非酒精性脂肪肝患者的比較。主要結(jié)局包括肝臟病理、肝臟生化、胰島素抵抗、不良反應(yīng)。結(jié)果? 最終納入10篇文獻(xiàn)，共有723例患者。Meta分析結(jié)果顯示，吡格列酮可以減輕非酒精性脂肪肝患者肝脂肪變性（OR=0.26，95%CI：0.14～0.46）、肝氣球樣變（OR=0.38，95%CI：0.24～0.60）、肝小葉炎癥（OR=0.33，95%CI：0.21～0.50）、肝纖維化（OR=0.57，95%CI：0.37～0.88），改善ALT（MD=10.33，95%CI：3.27～17.38）、AST（MD=9.51，95%CI：3.03～15.99）、空腹血糖（MD=0.47，95%CI：0.20～0.75）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）（MD=1.17，95%CI：0.82～1.51）等指標(biāo)，與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論? 吡格列酮可有效治療非酒精性脂肪肝，尤其在改善肝組織學(xué)、肝功能、改善胰島素抵抗等方面有較為明顯優(yōu)勢。不良反應(yīng)主要為肌肉酸痛，總體不良反應(yīng)較少且均較輕。

關(guān)鍵詞：吡格列酮;非酒精性脂肪肝;不良反應(yīng)

中圖分類號：R575? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.13.017

文章編號：1006-1959（2020）13-0060-05

Meta-analysis of the Efficacy and Safety of Pioglitazone

in the Treatment of Non-alcoholic Fatty Liver

YU Cong1，OUYANG Tian-zuo1，ZHOU Pei2

（1.Department of Infectious Diseases，Weihai Central Hospital，Weihai 264400，Shandong，China;

2.Department of Infectious Diseases，the Affiliated Hospital of Tibet Nationalities University，Xianyang 712000，Shaanxi，China）

Abstract：Objective? To systematically evaluate whether pioglitazone is effective and safe in the treatment of non-alcoholic fatty liver.Methods? Electronic retrieval as of August 2019. Randomized controlled trials published in Wanfang database， Chinese Journal Full-text Database （CNKI）， Chinese Biomedical Literature Database （CBM）， Chinese Science and Technology Journal Full-text Database （VIP）， PubMed， Cochrane Library， Including comparison of pioglitazone with placebo in nonalcoholic fatty liver patients. The main outcomes include liver pathology， liver biochemistry， insulin resistance， and adverse reactions.Results? Finally， 10 articles were included， with a total of 723 patients. Meta analysis results showed that pioglitazone can reduce hepatic steatosis （OR=0.26， 95%CI： 0.14～0.46）， hepatic balloon-like degeneration （OR=0.38， 95%CI： 0.24～0.60）， liver Lobular inflammation （OR=0.33， 95%CI： 0.21～0.50）， liver fibrosis （OR=0.57， 95%CI： 0.37～0.88）， improve ALT （MD=10.33， 95%CI： 3.27-17.38）， AST （MD=9.51， 95%CI： 3.03～15.99）， fasting blood glucose （MD=0.47， 95%CI： 0.20～0.75）， insulin resistance index （HOMA-IR） （MD=1.17， 95%CI： 0.82～1.51 ）and other indicators， compared with the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion? Pioglitazone can effectively treat non-alcoholic fatty liver， especially in improving liver histology， liver function and insulin resistance. The adverse reactions were mainly muscle aches， and the overall adverse reactions were few and mild.

Key words：Pioglitazone;Non-alcoholic fatty liver;Adverse reactions

非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver）已成為最常見的慢性肝病[1]，其特點(diǎn)是在早期沒有大量飲酒的情況下，甘油三酯積累（>5%的肝細(xì)胞），出現(xiàn)脂肪變性、小葉炎癥、肝細(xì)胞損傷，并在晚期進(jìn)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌[2，3]。非酒精性脂肪肝相關(guān)的肝硬化可能成為肝移植的主要原因[4]。目前未見單獨(dú)針對非酒精性脂肪肝治療的藥物報(bào)道，唯一有效治療是生活方式干預(yù)，主要為運(yùn)動和減輕體重[5]。因此，尋找新的治療靶點(diǎn)和開發(fā)新的治療方法十分重要。由于非酒精性脂肪肝和2型糖尿病之間有共同的流行病學(xué)和病理生理特征，多年來許多抗糖尿病藥物在非酒精性脂肪肝患者中得到了廣泛的評價(jià)[6]。本研究通過對吡格列酮治療非酒精性脂肪肝相關(guān)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，旨在評價(jià)吡格列酮治療非酒精性脂肪肝的安全性及有效性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1檢索策略? 應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索2019年8月之前被收錄在PubMed、萬方數(shù)據(jù)庫、Cochrane、Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）關(guān)于吡格列酮治療非酒精性脂肪肝的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)。英文檢索詞為piogliatzone，non-alcoholic fatty liver。中文檢索詞為吡格列酮、非酒精性脂肪肝。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)? 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究設(shè)計(jì)：獲取使用吡格列酮治療非酒精性脂肪肝的隨機(jī)對照試驗(yàn)，選擇指標(biāo)統(tǒng)一的文獻(xiàn);②研究對象：確診為非酒精性脂肪肝并且使用吡格列酮治療的患者，標(biāo)準(zhǔn)符合美國肝病研究學(xué)會的相關(guān)要求[7];③干預(yù)措施：試驗(yàn)組與對照組使用同樣的輔助干預(yù)方案，在此基礎(chǔ)上試驗(yàn)組加用吡格列酮（種類、方案、劑量、療程不限）治療;④結(jié)局指標(biāo)：肝臟病理、肝臟生化、空腹血糖、胰島素抵抗指數(shù)、不良反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①動物實(shí)驗(yàn)研究;②試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案不妥;③統(tǒng)計(jì)學(xué)方法欠嚴(yán)謹(jǐn);④經(jīng)驗(yàn)、個(gè)案、綜述;⑤文獻(xiàn)質(zhì)量差;⑥不能獲取全文。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)? 采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具[8]，評價(jià)的內(nèi)容包括以下7個(gè)方面：①隨機(jī)方法;②分配隱藏;③對研究者和研究對象是否采用盲法;④研究結(jié)局盲法評價(jià);⑤結(jié)果數(shù)據(jù)完整性;⑥選擇性報(bào)告研究結(jié)果;⑦其他偏倚。將評價(jià)數(shù)據(jù)填入偏倚風(fēng)險(xiǎn)表，最后將偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)為偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖。

1.4資料提取? 根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，由2名評價(jià)者獨(dú)自檢索、納入并評價(jià)。如果意見不統(tǒng)一，則進(jìn)行討論或交由第3方評價(jià)者協(xié)商。提取的內(nèi)容包括以下4個(gè)方面：①論文標(biāo)題，第一作者姓名，論文發(fā)表刊物年代，研究起源;②研究設(shè)計(jì)方案;③干預(yù)細(xì)節(jié)、隨訪時(shí)間;④結(jié)局指標(biāo)：肝臟病理、肝臟生化、空腹血糖、胰島素抵抗指數(shù)、不良反應(yīng)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析? 采用由 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的 RevMan5.3 軟件進(jìn)行分析。將納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。若P>0.1，I2<50%，表明納入的各項(xiàng)研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量;若P<0.1，I2>50%，表明納入的各項(xiàng)研究存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量。計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）、計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度（OR）為療效分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。當(dāng) P≤0.05 時(shí)，認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1納入研究的檢索及篩選結(jié)果? PubMed檢索到文獻(xiàn)8篇、萬方檢索到文獻(xiàn)12篇、Cochrane Library檢索到文獻(xiàn)4篇、CNKI檢索到文獻(xiàn)2 篇。經(jīng)過閱讀文題及摘要后，根據(jù)文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀全文后最終納入符合要求的文獻(xiàn) 10 篇。其中英文文獻(xiàn)6篇，中文文獻(xiàn)4篇，總樣本量為723例，其中實(shí)驗(yàn)組370例，對照組353例。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1，方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)見圖1、圖2。

2.2 Meta分析

2.2.1兩組對肝臟脂肪變性的影響? 共納入4項(xiàng)研 究[9，11，13，16]，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組對肝臟脂肪變性的改善優(yōu)于對照組（OR=0.26，95%CI=0.14～0.46，P<0.00001），見圖3。

2.2.2兩組對肝臟氣球樣變性的影響? 共納入4項(xiàng)研究[9，11，13，16]，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組對肝臟氣球樣變性的改善優(yōu)于對照組（OR=0.38，95%CI=0.24～0.60，P<0.0001），見圖4。

2.2.3兩組對肝臟小葉炎癥的影響? 共納入4項(xiàng)研 究[9，11，13，16]，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組對肝臟小葉炎癥的改善優(yōu)于對照組（OR=0.33，95%CI=0.21～0.50，P<0.00001），見圖5。

2.2.4兩組對肝臟纖維化的影響? 共納入4項(xiàng)研? ? 究[9，11，13，16]，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組對肝臟纖維化的改善高于對照組（OR=0.57，95%CI=0.37～0.88，P=0.01），見圖6。

2.2.5兩組對肝臟ALT的影響? 共納入8項(xiàng)研? ? ? 究[9，11，12，14-18]，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組對肝臟ALT的改善優(yōu)于對照組（MD=10.33，95%CI=3.27～17.38，P=0.004），見圖7。

2.2.6兩組對肝臟AST的影響? 共納入6項(xiàng)研? ? ? ?究[9，14-18]。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組對肝臟ALT的改善優(yōu)于對照組（MD=9.51，95%CI=3.03～15.99，P=0.004），見圖8。

2.2.7兩組對空腹血糖的影響? 共納入9項(xiàng)研? ? ? ?究[9-12，14-18]，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組對空腹血糖的改善優(yōu)于對照組（MD=0.47，95%CI=0.20～0.75，P=0.0008），見圖9。

2.2.8兩組對HOMA-IR的影響? 共納入3項(xiàng)研? ? 究[11，14，15]。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組對HOMA-IR的改善優(yōu)于對照組（MD=1.17，95%CI=0.82～1.51，P<0.00001），見圖10。

2.2.9不良反應(yīng)? 所有研究均未報(bào)告重大不良事件。雖然部分患者出現(xiàn)不良反應(yīng)（心血管疾病14例，輕度下肢水腫4例，呼吸系統(tǒng)疾病14例，骨折3例，肌肉疼痛25例，皮疹8例，帶狀皰疹1例，胃腸道疾病14例，頭痛1例，鼻出血1例，血尿1例，體重增加1例，食欲增加1例），但不良反應(yīng)均較輕。

3討論

近年來，非酒精性脂肪肝作為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題，受到了更多關(guān)注[19]，其發(fā)生和發(fā)展是由脂類和葡萄糖代謝的幾個(gè)基本生化和免疫過程變化驅(qū)動的，是環(huán)境、飲食和遺傳因素相互作用的結(jié)果[20]。盡管相關(guān)研究較多，但非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚，該病是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，也是代謝綜合征的最早征兆之一，與2型糖尿病、胰島素抵抗等特征密切相關(guān)[21]。胰島素抵抗在非酒精性脂肪肝的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞水平的脂解增加，非酯化脂肪酸從脂肪組織到肝臟的流量增加[22]。肝胰島素抵抗可促進(jìn)肝細(xì)胞損傷和炎癥，導(dǎo)致非酒精性脂肪肝發(fā)生。因此，為增加康復(fù)幾率，應(yīng)主要減少脂肪變性、炎癥或肝纖維化[23]。吡格列酮屬于噻唑烷類胰島素增敏劑，通過激動過氧化物酶體增殖物激活受體r（PPARr）改善胰島素抵抗。本研究對吡格列酮進(jìn)行有效及安全性分析，以期能為臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

Meta分析結(jié)果顯示，吡格列酮治療非酒精性脂肪肝患者療效優(yōu)于對照組，可減輕肝脂肪變性、肝氣球樣變、肝小葉炎癥、肝纖維化，改善肝功能，降低ALT、AST，說明吡格列酮對因脂肪肝而致的肝酶增高有治療作用，其機(jī)制為吡格列酮激活PPARr后，可促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞分化，增加小脂肪細(xì)胞的數(shù)量而減少大脂肪細(xì)胞的數(shù)量。小脂肪細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)性更強(qiáng)，有利于促進(jìn)葡萄糖的攝取，能量消化，減少多余能量在脂肪組織中的儲存，從而減少肝內(nèi)脂肪堆積，減輕肝臟的脂肪變性及炎癥[24]。吡格列酮還可改善非酒精性脂肪肝患者空腹血糖、HOMA-IR等指標(biāo)，這與吡格列酮本身并不增加胰島素分泌量的前提下加強(qiáng)體內(nèi)胰島素的作用有關(guān)，血糖下降及胰島素抵抗減輕在理論上可延緩非酒精性脂肪肝的發(fā)展。唯一不足的是吡格列酮可升高患者的BMI，但BMI升高的原因是將肌肉和肝臟的脂肪重新分布到外周組織，從而減少內(nèi)臟脂肪[25]，利于脂肪肝恢復(fù)。

本研究存在一些不足之處：①所包含的研究區(qū)域限制。納入的研究只有中英文文獻(xiàn)，其他語種未涉及，是在小部分地區(qū)進(jìn)行的，因此結(jié)論可能不能推廣到其他人口;②部分文獻(xiàn)采用的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)欠嚴(yán)謹(jǐn)，導(dǎo)致研究質(zhì)量不高;③因各試驗(yàn)中研究對象、診斷標(biāo)準(zhǔn)稍有不同、吡格列酮劑量和療程的差異等，導(dǎo)致各結(jié)果間有一定的異質(zhì)性，并且一些數(shù)據(jù)不能從每個(gè)研究中獲得，導(dǎo)致所得結(jié)果的證據(jù)強(qiáng)度有限;④總樣本量較小，在一定程度上可能影響分析結(jié)果的可靠性，對臨床指導(dǎo)意義有限。因此，吡格列酮治療非酒精性脂肪肝的有效性及安全性仍需進(jìn)一步的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)證實(shí)。

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收稿日期：2020-05-06;修回日期：2020-05-25

編輯/肖婷婷

作者簡介：于淙（1986.2-），女，山東威海人，碩士，主治醫(yī)師，主要從事慢性肝病的防治工作

通訊作者：周培（1982.10-），男，湖北荊州人，碩士，主治醫(yī)師，主要從事各種感染性疾病的診治工作