硼替佐米聯合來那度胺及地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤臨床療效觀察

吳桂香，夏維林，楊 克，陳喜填，林瓊艷

(揭陽市人民醫(yī)院血液內科，廣東 揭陽 522000)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)好發(fā)于老年人，全球每年約有8.6萬例新診斷MM患者，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%以上，占所有癌癥的1%[1]。MM是起源于生發(fā)中心后終末分化B細胞的惡性克隆性漿細胞疾病，其特征是骨髓中漿細胞惡性克隆，并合成分泌單克隆免疫球蛋白，引起全身骨破壞、心臟及腎臟等靶器官功能障礙[2]。由于多系統(tǒng)受累及治療方法有限，早期MM的預后較差，既往傳統(tǒng)的治療MM的方法為長春新堿聯合多柔比星及地塞米松方案化療，因其不良反應大及患者耐受性差[3]，已逐漸被臨床淘汰。近年來隨著新型藥物如蛋白酶體抑制劑、免疫調節(jié)劑等的研究應用以及自體造血干細胞移植術的開展，MM的預后得到了明顯改善，中位生存期可延長至5年以上，但仍無法治愈[4]。已有研究發(fā)現，硼替佐米或來那度胺聯合常規(guī)抗MM藥物用于復發(fā)治療或一線治療，總緩解率高，預后佳[5-6]。本文回顧性分析揭陽市人民醫(yī)院應用硼替佐米聯合來那度胺及地塞米松(VRD)和硼替佐米聯合沙利度胺及地塞米松(VTD)方案治療的48例MM病例，比較其臨床療效，報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2019年5月揭陽市人民醫(yī)院初治及復發(fā)MM患者48例，其中男性26例，女性22例；年齡37～82歲，平均(59.9±13.2)歲。納入標準：(1)符合2013年中國MM工作組發(fā)布的診斷標準[7]，經骨髓細胞形態(tài)學、單克隆免疫球蛋白及影像學檢查等確診；(2)未接受造血干細胞移植治療；(3)活動型(癥狀性)骨髓瘤。排除標準：(1)需其他特殊治療手段，如放療和(或)手術的孤立性漿細胞瘤；(2)只需定期隨訪觀察或進入臨床試驗的冒煙型(無癥狀性)骨髓瘤。其中免疫球蛋白IgG型28例，IgA型16例，未分泌型1例，輕鏈型3例(κ輕鏈2例，λ輕鏈1例)。按治療時的化療方案，將患者分為VRD治療組(25例)和VTD治療組(23例)。VRD治療組：男性14例，女性11例；年齡52～83歲，平均(63.0±8.7)歲。VTD治療組：男性12例，女性11例；年齡37～82歲，平均(56.8±12.9)歲。2組患者年齡、性別、疾病分期等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

VRD治療組化療方案：硼替佐米(西安楊森制藥有限公司)，劑量1.3 mg/m2，第1、4、8、11天皮下注射；來那度胺(印度Natco公司)，劑量25 mg/d，第1～21天每晚口服；地塞米松(廣州醫(yī)藥集團有限公司)，劑量20 mg/d，第1～2、4～5、8～9、11～12天靜滴。VTD治療組化療方案：硼替佐米(西安楊森制藥有限公司)，劑量1.3 mg/m2，第1、4、8、11天皮下注射；沙利度胺(常州制藥廠)，劑量100 mg/d，第1～28天每晚口服；地塞米松(廣州醫(yī)藥集團有限公司)，劑量20 mg/d，第1～2、4～5、8～9、11～12天靜滴。28 d為1個療程，2組患者均按相同方案接受4個療程及以上的治療。

1.3 療效評價標準

在治療前、后檢測血、尿常規(guī)、肝腎功能及血清免疫固定電泳等臨床指標，必要時行骨骼影像學檢測和骨髓穿刺術行細胞形態(tài)學檢查及免疫熒光檢查等。療效評價主要參照國際骨髓瘤工作組制定的多發(fā)性骨髓瘤療效判定標準[8]。完全緩解(complete response，CR)：血清和尿免疫固定電泳M蛋白陰性，無漿細胞性軟組織腫瘤，骨髓中漿細胞＜5%。嚴格的完全緩解(strict complete response，sCR)：符合CR的標準，同時血清游離輕鏈比值正常，免疫組化或免疫熒光檢查骨髓中無克隆性漿細胞。非常好的部分緩解(very good partial response，VGPR)：免疫固定電泳檢測血及尿M蛋白陽性，但蛋白電泳陰性；或者血清M蛋白下降≥90%且尿M蛋白＜100 mg/24 h。部分緩解(partial response，PR)：血清M蛋白下降≥50%，24 h尿M蛋白下降≥90%或者降至＜200 mg/24 h。疾病進展(progression disease，PD)至少符合以下一項：(1)血清M蛋白升高≥25%；(2)尿M蛋白升高≥25%；(3)在無可測量水平血清及尿M蛋白的病人中，相關血清游離輕鏈水平與非相關血清游離輕鏈水平之間的差值增加≥25%，增加絕對值＞100 mg/L；(4)骨髓漿細胞比例升高≥25%，升高絕對值＞10%；(5)現存骨病變或軟組織漿細胞瘤增大≥25%；(6)出現僅與漿細胞異常增值相關的高鈣血癥。疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：不符合CR、VGPR、PR及PD標準?？傆行?(sCR+CR+VGPR+PR)/總例數×100%。所有患者從應用VRD/VTD方案治療開始時納入隨訪，隨訪時間截止至2019年9月，中位隨訪時間39(3～68)個月。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以±s表示，組間比較用t檢驗；計數資料以例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier方法；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

VRD治療組總有效率96.0%，VTD治療組為86.9%，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表1。VRD治療組中位無進展生存期為46.0個月，VTD治療組為33.5個月，2組比較差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=9.975，P=0.002)，見圖1。

表1 2組患者療效比較 例(%)

圖1 2組患者生存曲線

3 討論

因MM多發(fā)于老年人，常合并心肺功能受損等，無法耐受移植帶來的強度及風險，越來越多的研究者致力于尋找一種能讓患者生存期更長、耐受性更好的方案。硼替佐米聯合來那度胺及地塞米松治療初發(fā)或難治性MM是有效率更高、生存時間更長的新方法。本研究VRD和VTD治療組的有效率比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，但兩組的中位無進展生存期比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)，表明VRD治療方案能使病人獲得更長的疾病無進展期，總體生存時間延長。來那度胺是沙利度胺的衍生物，是第二代免疫調節(jié)藥，保留且發(fā)揮了沙利度胺的療效，但其抗MM活性更強，神經毒性、便秘等毒副作用更低，且已證實無致畸作用。來那度胺作為目前MM患者的一線用藥，在多個中心隨機對照試驗中取得了顯著療效，其可多靶點攻擊骨髓瘤細胞微環(huán)境，通過改變細胞遞質的生成來影響免疫系統(tǒng)，除抑制血管生長外，也可直接抗骨髓瘤細胞增殖及誘發(fā)異常細胞的分解，還可以保護B細胞而恢復骨髓正常造血[9]。2006年美國FDA已批準來那度胺聯合地塞米松作為二線方案用于治療接受過其他藥物治療后疾病進展的MM患者[10]。Rosi?ol等[11]推薦將VRD方案作為適合移植及非移植候選患者的一線治療。綜上所述，VRD方案用于治療MM相比VTD方案，患者的無進展生存期更長，適用于各階段的MM患者，值得臨床推廣應用。