甲氨蝶呤在炎癥性腸病中的治療應(yīng)用

盧永生，岳小勇，莊逸瀚，俞 晶

(汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 汕頭 515041)

炎癥性腸病是一類(lèi)慢性非特異性腸道炎癥性疾病，它主要包括潰瘍性結(jié)腸炎及克羅恩病，其典型特征是反復(fù)發(fā)作和無(wú)法治愈，病程中會(huì)出現(xiàn)活動(dòng)、緩解、復(fù)發(fā)的不斷變化[1]。目前的治療策略不僅是針對(duì)活動(dòng)性疾病患者臨床緩解的誘導(dǎo)，而且注重緩解的長(zhǎng)期維持。

目前炎癥性腸病的治療仍然以氨基水楊酸、激素、免疫抑制劑等幾類(lèi)傳統(tǒng)藥物為主。糖皮質(zhì)激素的使用一直是誘導(dǎo)緩解的主要療法。然而，由于長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)較多、療效不佳，故這類(lèi)藥物不用于維持緩解，而維持緩解的目標(biāo)之一也是為了減少激素用量。6-巰基嘌呤和硫唑嘌呤被證明是有效維持緩解炎癥性腸病的藥物。但仍有20%的患者對(duì)硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤不耐受，且有30%～50%患者的治療效果不佳[2]。新型生物制劑是近年來(lái)研究的熱門(mén)藥物，其中腫瘤壞死因子-α單克隆抗體是已被證實(shí)的對(duì)部分炎癥性腸病患者有效的藥物之一，但由于這類(lèi)藥物的價(jià)格十分昂貴，使其無(wú)法在大部分炎癥性腸病患者中普及應(yīng)用，且長(zhǎng)期使用可誘導(dǎo)患者體內(nèi)出現(xiàn)抗體，導(dǎo)致藥物療效下降。

甲氨蝶呤為免疫抑制劑的一種，在治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎獲得成功后，開(kāi)始用于許多免疫性疾病[3]。目前在炎癥性腸病的治療中，一直處于二線用藥的地位。但目前有很好的證據(jù)表明，它可用于激素依賴(lài)的難治性克羅恩病誘導(dǎo)緩解和維持緩解。目前雖然已經(jīng)有甲氨蝶呤治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究，但是療效尚無(wú)法明確。相對(duì)于炎癥性腸病的其他治療藥物而言，甲氨蝶呤有價(jià)格低、副作用少、安全性高和致癌風(fēng)險(xiǎn)小等優(yōu)點(diǎn)[4]。

1 甲氨蝶呤的藥理作用及使用方法

甲氨蝶呤是葉酸拮抗劑，通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸還原受阻，無(wú)法轉(zhuǎn)化成有生理活性的四氫葉酸。它主要作用處于S期的細(xì)胞，抑制DNA的合成、細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖[5]，可用于治療絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、急性白血病、肺癌、消化道腫瘤及淋巴瘤等。甲氨蝶呤還可以抑制炎癥細(xì)胞的增殖，降低組胺等炎癥介質(zhì)的反應(yīng)，抑制致炎因子、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的趨化作用來(lái)發(fā)揮抗炎作用[6]。甲氨蝶呤還可通過(guò)刺激抗炎因子白細(xì)胞介素-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的生成來(lái)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)黏膜愈合[7]。甲氨蝶呤可以下調(diào)輔助性T細(xì)胞Th1，上調(diào)Th2和Th3，下調(diào)人體內(nèi)的白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、γ干擾素和腫瘤壞死因子α等細(xì)胞因子的水平[7-9]。甲氨蝶呤還能選擇性地抑制免疫母細(xì)胞的分裂增殖，從而抑制體液免疫和細(xì)胞免疫[9]。

甲氨蝶呤的用藥途徑主要有肌內(nèi)注射、皮下注射和口服給藥。目前的指南基本推薦肌內(nèi)或皮下注射，主要原因是甲氨蝶呤主要在空腸吸收，而很多患者病變累及空腸，影響藥物的吸收率[10]。有一項(xiàng)在炎癥性腸病兒童患者中口服使用甲氨蝶呤納米顆粒的研究表明，利用納米粒子給藥系統(tǒng)可以降低甲氨蝶呤的不良反應(yīng)發(fā)生率。由于選擇性靶向炎癥組織，其療效有所提高而毒性降低[11]。

2 甲氨蝶呤與克羅恩病

克羅恩病可以累及消化道全程，最常累及末端回腸?？肆_恩病的病程反復(fù)，治療的原則是控制活動(dòng)期病情、防治并發(fā)癥以及營(yíng)養(yǎng)支持治療。目前糖皮質(zhì)激素是治療活動(dòng)期克羅恩病的首選，同時(shí)可通過(guò)加用免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)減少激素用量。但仍存在部分患者對(duì)激素抵抗或依賴(lài)，在激素撤停過(guò)程中還可能出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。

1989年Kozarek等[12]最先報(bào)道了甲氨蝶呤治療克羅恩病的研究。此后，甲氨蝶呤治療克羅恩病的臨床實(shí)驗(yàn)逐漸增多。1995年Feagan等[13]對(duì)141例克羅恩病活動(dòng)期患者進(jìn)行的一項(xiàng)高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，每周肌內(nèi)注射甲氨蝶呤25 mg，16周后患者的克羅恩病活動(dòng)指數(shù)明顯下降，有效率為39.4%，明顯高于安慰劑組的19.1%，且激素撤停效應(yīng)明顯高于安慰劑組。而Feagan等[14]的另一項(xiàng)研究中，每周肌內(nèi)注射甲氨蝶呤15 mg治療克羅恩病緩解期患者，40周后復(fù)發(fā)率為35%，顯著低于安慰劑組的61%，提示低劑量的甲氨蝶呤對(duì)克羅恩病緩解期的維持治療有效。Feagan等的這兩項(xiàng)研究證明了，甲氨蝶呤對(duì)緩解期或活動(dòng)期的克羅恩病均有療效。目前推薦對(duì)于活動(dòng)期克羅恩病患者，甲氨蝶呤的用量為每周25 mg，而緩解期的用量為每周15 mg[15]。甲氨蝶呤在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中的劑量與臨床療效呈正相關(guān)，高劑量比低劑量更有效，但高劑量也可能與更高的胃腸道毒性相關(guān)[16]。也有研究表明每周口服甲氨蝶呤劑量為10～15 mg對(duì)活動(dòng)性炎癥性腸病患者無(wú)效[17]。

英夫利昔單抗與甲氨蝶呤聯(lián)合使用可以比單藥獲得更好的治療效果[18]，能進(jìn)一步促進(jìn)黏膜炎癥消退及改善相關(guān)檢查指標(biāo)，并且不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。甲氨蝶呤能降低英夫利昔單抗的免疫原性，減少抗體的產(chǎn)生，可延長(zhǎng)其有效作用時(shí)間[19]，且英夫利昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤與聯(lián)合硫唑嘌呤的療效相當(dāng)[19]。Ardizzone等[20]的研究表明單藥甲氨蝶呤和硫唑嘌呤在克羅恩病活動(dòng)期的作用基本相當(dāng)，且安全性也較高。

但是目前甲氨蝶呤只推薦用于激素?zé)o效和嘌呤類(lèi)似物無(wú)效或不耐受的克羅恩病患者[21]以及兒童患者。在兒童患者中，甲氨蝶呤效果較佳，淋巴瘤發(fā)生率較嘌呤類(lèi)似物低，已經(jīng)成為兒童患者的首選免疫抑制劑[22]。但是目前對(duì)于甲氨蝶呤在克羅恩病中的療程使用尚無(wú)明確定論。Lemann等[23]的研究顯示，甲氨蝶呤可用于長(zhǎng)期維持克羅恩病的緩解，但是長(zhǎng)療程使用應(yīng)注意加強(qiáng)監(jiān)測(cè)患者的不良反應(yīng)以及耐受性。

3 甲氨蝶呤與潰瘍性結(jié)腸炎

潰瘍性結(jié)腸炎通常最先累及直腸，后呈倒灌式向近端蔓延，呈連續(xù)性、彌漫性分布，主要累及大腸黏膜層和黏膜下層。潰瘍性結(jié)腸炎的治療目的是控制癥狀以及減少?gòu)?fù)發(fā)。目前5-氨基水楊酸類(lèi)藥物是輕型潰瘍性結(jié)腸炎的首選藥物，對(duì)于急性發(fā)作期的重型潰瘍性結(jié)腸炎患者則選用糖皮質(zhì)激素或激素聯(lián)合免疫抑制劑。潰瘍性結(jié)腸炎患者最常用的免疫抑制劑為硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤。

目前國(guó)外的大部分研究中，甲氨蝶呤治療潰瘍性結(jié)腸有效性的證據(jù)非常薄弱。不管是Oren等[24](甲氨蝶呤每周12.5 mg)還是Herfarth等[25](甲氨蝶呤每周25 mg)的雙盲隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)治療潰瘍性結(jié)腸炎甲氨蝶呤比安慰劑更有明顯優(yōu)勢(shì)。但是Oren等[24]研究中活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者的甲氨蝶呤用量低于維持克羅恩病的緩解用量，故以該實(shí)驗(yàn)評(píng)估甲氨蝶呤在潰瘍性結(jié)腸炎中的療效是有爭(zhēng)議的。而在Carbonnel等[26]的研究中，甲氨蝶呤組無(wú)激素緩解、無(wú)激素臨床緩解和無(wú)激素黏膜愈合的發(fā)生率(分別為32%、42%、35%)明顯高于安慰劑組(分別為20%、24%、25%)，但實(shí)際觀察到的益處低于預(yù)期值。國(guó)內(nèi)非隨機(jī)對(duì)照研究也表明甲氨蝶呤有利于潰瘍性結(jié)腸炎的治療[27]，但目前的指南并不推薦甲氨蝶呤在潰瘍性結(jié)腸炎患者中使用。

目前缺乏大量安慰劑對(duì)照的前瞻性實(shí)驗(yàn)來(lái)研究使用甲氨蝶呤治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效，并且從已有的研究中無(wú)法得出強(qiáng)有力的結(jié)論。由于甲氨蝶呤在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中的現(xiàn)有治療經(jīng)驗(yàn)表明，甲氨蝶呤的治療效果與劑量和使用方式有關(guān)，所以潰瘍性結(jié)腸炎患者的甲氨蝶呤治療劑量和使用方式還需要進(jìn)一步深入研究。

4 甲氨蝶呤的不良反應(yīng)

甲氨蝶呤常見(jiàn)的副作用主要有胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛等，還有肝功能異常、感染及骨髓抑制等不良反應(yīng)[23，28]。但是Feagan等[13，25-26]的研究發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤對(duì)胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率較高。此外，因重癥肺炎、肝纖維化等嚴(yán)重不良反應(yīng)而退出實(shí)驗(yàn)的患者也較多，所以臨床使用過(guò)程中需特別注意加強(qiáng)對(duì)癥治療及對(duì)患者的監(jiān)測(cè)。長(zhǎng)期使用時(shí)肝纖維化是一個(gè)重要問(wèn)題，甲氨蝶呤累積劑量≥1 500 mg時(shí)會(huì)增加肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)[29-30]。甲氨蝶呤的血清半衰期為7～10 h，部分患者的血清半衰期達(dá)26 h。甲氨蝶呤被組織吸收后，轉(zhuǎn)化為甲氨蝶呤多聚谷氨酸。甲氨蝶呤多聚谷氨酸鹽在細(xì)胞膜中遷移不良，被細(xì)胞截留，在肝臟等組織中長(zhǎng)期保留易造成肝損傷[31]。甲氨蝶呤是已知的致畸原和懷孕期間禁止使用的藥物[32]。甲酰四氫葉酸鈣可直接向細(xì)胞提供四氫葉酸輔酶，避開(kāi)了甲氨蝶呤的抑制作用，減輕了甲氨蝶呤的細(xì)胞毒性作用，每日補(bǔ)充葉酸1～5 mg也可以改善甲氨蝶呤導(dǎo)致的胃腸道不良反應(yīng)[7]。

5 小結(jié)

甲氨蝶呤治療克羅恩病有明確的療效，它可用于激素依賴(lài)的難治性克羅恩病的誘導(dǎo)緩解和維持緩解。甲氨蝶呤治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效仍無(wú)法肯定。甲氨蝶呤的不良反應(yīng)可控、可監(jiān)測(cè)，屬于安全性高、臨床應(yīng)用廣的藥物，但是用于治療炎癥性腸病仍需要進(jìn)一步的研究。