肺腺癌MSCT影像特征與EGFR突變相關(guān)性分析

盧曉倩 孟繁楊 竇 樂 曹殿波

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，按組織學(xué)類型分為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)，其中NSCLC占肺癌總數(shù)的85%至90%，腺癌是NSCLC最常見的組織學(xué)類型[1]。分子靶向治療的誕生與進(jìn)步給NSCLC治療帶來(lái)了革命性變化，較傳統(tǒng)化療具有更針對(duì)性和選擇性腫瘤控制，不良反應(yīng)更小[2-4]。表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)是一種跨膜受體酪氨酸激酶，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡、血管生成和侵襲的信號(hào)通路[5-7]。95%的EGFR突變發(fā)生在肺腺癌中，EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR tyrosine kinase inhibitor, TKI)，如吉非替尼、埃羅替尼等是治療肺腺癌EGFR突變的主要合成制劑，緩解肺腺癌患者臨床癥狀及延長(zhǎng)生存期方面效果明顯，其應(yīng)答率約為70%[5,7]。EGFR突變狀態(tài)是NSCLC患者接受EGFR-TKI治療重要預(yù)測(cè)因子[8]。EGFR突變的檢測(cè)方法包括手術(shù)切除標(biāo)本、活檢組織標(biāo)本、細(xì)胞學(xué)標(biāo)本、血液標(biāo)本檢查等方式，其價(jià)格昂貴，因此尋找能有效預(yù)測(cè)EGFR突變的無(wú)創(chuàng)方法對(duì)治療有著重要的意義[9]。目前，多層螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描(multislice computed tomography, MSCT)是一種常用的、性價(jià)比較高的無(wú)創(chuàng)檢查方式，可全面系統(tǒng)地觀察腫瘤形態(tài)與內(nèi)部結(jié)構(gòu)。本文探討原發(fā)性肺腺癌臨床、病理及CT影像表現(xiàn)與EGFR突變相關(guān)性，進(jìn)而預(yù)測(cè)肺腺癌EGFR突變的可行性將有著重要的臨床價(jià)值。

材料和方法

一、一般資料

選取2017年9月至2018年4月于我院行手術(shù)治療的原發(fā)性周圍型肺腺癌患者157例為研究對(duì)象。其中EGFR突變型92例，女 ︰男為66︰26，平均年齡(58.0±8.4)歲；EGFR野生型65例，女 ︰男為31︰34，平均年齡(58.6±10.2)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①手術(shù)病理證實(shí)為原發(fā)性周圍型肺腺癌；②術(shù)后病理標(biāo)本采取ARMS-PCR方法進(jìn)行EGFR基因檢測(cè)；③術(shù)前1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行胸部CT檢查，亦行腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(carcino-embryonic antigen, CEA)檢測(cè)；④術(shù)前未予任何抗腫瘤治療者。這項(xiàng)回顧性研究得到了吉林大學(xué)第一醫(yī)院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)。

二、研究方法

1.CT圖像特征采集：由兩名高年資影像科醫(yī)生在不知EGFR突變結(jié)果情況下，分別獨(dú)立對(duì)術(shù)前胸部CT進(jìn)行閱片。觀察指標(biāo)包括：病灶肺葉定位、大小(最大軸向尺寸)、腫瘤實(shí)性成分長(zhǎng)徑與腫瘤直徑比值(conslidation/tumor rate, CTR)、形狀(圓形或類圓形、不規(guī)則形)、有無(wú)磨玻璃(ground glass opacity, GGO)、毛刺、分葉、胸膜凹陷、反暈征、血管集束征、空泡或空洞、支氣管充氣征等。任何差異均通過協(xié)商予以解決，直至達(dá)成一致意見。

2.臨床、病理特征及EGFR突變采集：收集患者臨床及病理資料進(jìn)行分析，包括年齡、性別、吸煙情況、CEA、就診時(shí)主訴癥狀有無(wú)、病理分期、病理亞型、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管及臟層胸膜浸潤(rùn)、EGFR突變類型等。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有的計(jì)數(shù)和測(cè)量值均取兩位閱片者所得數(shù)值的平均值，采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、Fisher精確檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)、繪制EGFR突變的ROC曲線進(jìn)行分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、周圍型肺腺癌患者M(jìn)SCT形態(tài)學(xué)特征與EGFR突變

MSCT征象中，EGFR突變?cè)谟忻探M(P=0.012)、胸膜凹陷組(P=0.044)和有磨玻璃影組(P=0.013)更易發(fā)生，余病灶位置、大小、形狀、分葉、血管集束征、空泡或空洞征、含氣支氣管征、反暈征等均與EGFR突變無(wú)相關(guān)性。周圍型肺腺癌患者M(jìn)SCT形態(tài)學(xué)特征與EGFR突變的相關(guān)性，見表1。

二、周圍型肺腺癌患者臨床特征與EGFR突變

患者EGFR突變率為58.6%，在女性(68.0%，P=0.002)、非吸煙(69.2%，P=0.000)患者中表現(xiàn)更為明顯，患者年齡、CEA濃度以及就診時(shí)主訴有無(wú)癥狀均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

三、圍型肺腺癌患者病理特征與EGFR突變

EGFR突變位點(diǎn)包括第18～21號(hào)基因，突變率分別為，18號(hào)基因(2%)、19號(hào)基因(45%)、20號(hào)基因(3%)、21號(hào)基因(50%)突變，以第19、21號(hào)基因突變?yōu)橹?。主要以早期病變?yōu)橹鳎}管、臟層胸膜浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與EGFR基因突變無(wú)相關(guān)性，見表3。

表3 周圍型肺腺癌患者病理特征與EGFR突變的相關(guān)性[n(%)]

四、多元邏輯回歸模型建立

對(duì)具有相關(guān)性的臨床病理特征，進(jìn)行多元邏輯回歸分析，繪制ROC曲線，比較AUC值，以預(yù)測(cè)EGFR突變。圖1為性別、吸煙史、病理類型、GGO、毛刺、胸膜凹陷征以及相關(guān)特征聯(lián)合全模型預(yù)測(cè)EGFR突變的ROC曲線及AUC值，其中全模型預(yù)測(cè)EGFR突變的AUC值為0.718。

圖1 各顯著特征進(jìn)行EGFR突變預(yù)測(cè)的ROC曲線比較

討 論

目前評(píng)價(jià)EGFR突變狀態(tài)與肺腺癌CT影像形態(tài)學(xué)特征相關(guān)性的報(bào)道較少。本文中伴有GGO的周圍型肺腺癌患者中70.3%發(fā)生EGFR突變。既往許多研究報(bào)道GGO在EGFR突變的腫瘤中更為常見，與本文結(jié)論相一致[10-16]。Yano等[12]回顧性分析了80例肺腺癌患者的影像資料認(rèn)為在直徑<3 cm的肺腺癌中，G/T>50%組突變率高于G/T<50%組突變率，提示G/T>50%可能是預(yù)測(cè)肺腺癌EGFR突變的重要指標(biāo)(G/T為磨玻璃密度影長(zhǎng)徑與腫瘤直徑比值)。此外，Lee等[13]研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生在21外顯子突變肺腺癌GGO體積百分比明顯高于其他位點(diǎn)突變。因此，在CT影像學(xué)表現(xiàn)上，GGO占腫瘤的比例進(jìn)行量化有重要意義。本文還探討了腫瘤實(shí)性成分長(zhǎng)徑與腫瘤直徑比值即CTR與EGFR突變的相關(guān)性，結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能由于本研究中例數(shù)較少、結(jié)果受到影響，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究探討。本文發(fā)現(xiàn)伴有毛刺、胸膜凹陷征的周圍型肺腺癌更易發(fā)生EGFR突變。腫瘤毛刺反映了腫瘤惡性生長(zhǎng)方式，其主要原因是腫瘤向周圍蔓延或刺激肺組織生成纖維結(jié)締組織從而形成。Rizzo等[15]研究認(rèn)為胸膜凹陷征在EGFR突變組出現(xiàn)的可能性大于野生組，與本文結(jié)果一致。

目前尚未有文獻(xiàn)證明EGFR突變對(duì)肺腺癌的發(fā)病部位有無(wú)傾向性。本文結(jié)果中周圍型肺腺癌多位于雙肺上葉、下葉，其EGFR突變率無(wú)明顯差異。以往研究中腫瘤直徑的大小與EGFR突變率的相關(guān)性存在爭(zhēng)議。研究報(bào)道，野生型EGFR腫瘤直徑明顯大于突變型[10,12,16]。另有研究報(bào)道，NSCLC中EGFR突變?cè)诓煌笮〉牟≡钪形匆姴町怺17]。本文結(jié)果中腫瘤最大徑在3 cm以下的周圍型肺腺癌EGFR突變率為62.0%，略高于野生組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明單純依靠腫瘤最大徑預(yù)測(cè)EGFR突變的臨床價(jià)值有限。對(duì)于空洞或空泡、含氣支氣管、分葉是否與EGFR突變有關(guān)，以往研究結(jié)果提示存在差異，但本文結(jié)果均與EGFR突變無(wú)相關(guān)性。

除CT影像特征外，本文還探討了肺腺癌EGFR突變與臨床病理特征的相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)EGFR突變易發(fā)生于女性、不吸煙患者中，與其他研究結(jié)果一致[18-20]。EGFR突變好發(fā)于女性的原因尚不清楚，可能與雌激素水平、雌激素受體表達(dá)有關(guān)[21-22]。另外，結(jié)果表明患者首次就診時(shí)主訴臨床癥狀的有無(wú)與EGFR突變無(wú)相關(guān)性。以往研究中，Zeng等[23]認(rèn)為，EGFR突變發(fā)生率隨血清CEA水平的升高而增加，血清CEA>20 ng/ml預(yù)測(cè)EGFR突變率升高，其原因可能是EGFR基因下游分子突變的激活促進(jìn)了細(xì)胞抗凋亡，EGFR可增強(qiáng)CEA的表達(dá)。而本文中血清腫瘤標(biāo)志物CEA濃度與EGFR突變無(wú)相關(guān)性，這可能由于本次研究樣本量較小，以早期病變?yōu)橹?，故此血清CEA濃度較低。

EGFR突變常位于TK域中，即外顯子18-21號(hào)基因，這些突變聚集在EGFR ATP結(jié)合帶周圍，影響ATP的親和力，改變對(duì)TKIs的敏感性。其中大部分EGFR突變位點(diǎn)為E746-A750del(位于19號(hào)外顯子)和L858R(位于21號(hào)外顯子)，在對(duì)TKIs反應(yīng)良好的NSCLC患者中可以發(fā)現(xiàn)。本文結(jié)果中EGFR基因突變主要以第19(45%)、21號(hào)(50%)基因突變?yōu)橹鳎c以往研究結(jié)果一致。本文結(jié)果中肺腺癌病理亞型及EGFR突變率分別為：腺泡型(68.5%)、貼壁型(60.9%)、微乳頭型(50.0%)、乳頭型(43.8%)、實(shí)性型(22.2%)、浸潤(rùn)性黏液型(0.0%)，說(shuō)明EGFR突變?cè)谙倥菪?、貼壁型病理類型易發(fā)生。雖然已有多項(xiàng)研究探討EGFR突變與主要組織學(xué)亞型之間的關(guān)系，但結(jié)果存在沖突，各肺腺癌亞型的百分比報(bào)道不同，可能與研究樣本量和組織學(xué)類型的分化有關(guān)，也可能歸因于研究對(duì)象的種族和研究的診斷程序的不同。同時(shí)，本文又探討了脈管、臟層胸膜浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，均與EFGR突變無(wú)相關(guān)性。

在單變量和多變量分析中，本文結(jié)果證實(shí)了EGFR突變與性別、吸煙狀態(tài)、病理亞型、CT特征有無(wú)GGO、毛刺、胸膜凹陷征之間的聯(lián)系。當(dāng)將所有顯著特征統(tǒng)一預(yù)測(cè)EGFR突變時(shí)，ROC曲線的AUC值為0.718。本文結(jié)果存在局限性，首先，樣本較小，會(huì)影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性；其次，由于地理上的限制，本文重點(diǎn)放在了東亞人口上，因此，研究結(jié)果可能不會(huì)對(duì)其他族群產(chǎn)生重大影響。

綜上所述，本文結(jié)果表明原發(fā)性肺腺癌患者中EGFR突變易發(fā)生于女性不吸煙患者，且以第19、21號(hào)基因突變居多，在腺泡型、貼壁型病理類型易發(fā)生。影像學(xué)上伴有磨玻璃影，病灶邊緣有毛刺、胸膜凹陷征的腫瘤易發(fā)生EGFR突變。