癌癥患者癥狀群管理效果的Meta分析

李京京，何紅葉，劉杉杉，汪冰清，宋永霞，李樹雯，洪靜芳

數(shù)據(jù)顯示，2018年全球癌癥年新發(fā)病例約1 810萬，年死亡病例為960萬[1]。由于癌癥本身及治療不良反應(yīng)，患者常同時(shí)出現(xiàn)多種癥狀，其中相互關(guān)聯(lián)且協(xié)同發(fā)生的癥狀為癥狀群[2]。癥狀群對患者的影響遠(yuǎn)超過單一癥狀[3]，未予緩解的癥狀群可影響患者的預(yù)后[4]、生活質(zhì)量[5]。針對多個(gè)癥狀進(jìn)行干預(yù)，通過癥狀間的協(xié)同作用改善整個(gè)癥狀群，可達(dá)到提高癥狀管理效率的目的[6]，從而提高癌癥患者生活質(zhì)量，減少患者的住院時(shí)間及提高醫(yī)療資源利用率[7]。目前，癌癥患者的癥狀群管理方法不一，主要為心理社會干預(yù)、運(yùn)動干預(yù)及綜合干預(yù)等[8]。癥狀群管理干預(yù)針對的癥狀群也有所不同，主要是針對癥狀群發(fā)生率較高的疲乏相關(guān)癥狀群及胃腸道癥狀群[9]；且癥狀群緩解效果存在不一致性[10-12]。癌癥患者癥狀群管理效果尚無定論。本研究對已發(fā)表的癌癥患者癥狀群管理的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)綜述，以期為患者癥狀群管理干預(yù)提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)及萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)(WangFang Data)、維普網(wǎng)(VIP)、Cochrane Library、PubMed、Springer Link、Embase、web of science和Wiley Online Library等數(shù)據(jù)庫發(fā)表的癌癥患者癥狀群管理效果的中文/英文公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)。中文檢索詞為“腫瘤/癌癥、癥狀群管理/心理社會干預(yù)/認(rèn)知行為干預(yù)、癥狀群/癥狀集”；英文檢索詞為“cancer/oncology/neoplasm/tumor/carcinoma，symptom cluster management/psychoeducational intervention/behavioral therapy，symptom cluster/multiple symptoms/concurrent symptoms”。計(jì)算機(jī)檢索時(shí)間限定為建庫至2019年5月。

1.2文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)對照試驗(yàn)。②納入對象類型：年齡≥18歲，且病理學(xué)確診為癌癥的患者。③對照組采用常規(guī)護(hù)理，干預(yù)組在常規(guī)護(hù)理基礎(chǔ)上實(shí)施癥狀群管理干預(yù)，如綜合性的癥狀群管理策略、認(rèn)知行為療法、正念減壓療法及穴位按摩等。④結(jié)局指標(biāo)為癌癥患者癥狀群的嚴(yán)重程度和對日常生活的干擾程度。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理的文獻(xiàn)；會議論文、碩士論文、綜述及系統(tǒng)評價(jià)類文獻(xiàn)；原始研究中結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)粗糙，難以進(jìn)行二次合并、轉(zhuǎn)換和使用；重復(fù)檢出或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 由2名研究者獨(dú)立完成，按照Cochrane Handbook 5.1.0版中隨機(jī)對照試驗(yàn)的文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[13]進(jìn)行評價(jià)。分為A、B、C三級。獨(dú)立評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量后，就各自文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果進(jìn)行討論，意見不一致時(shí)，由第3名研究者進(jìn)行評價(jià)，協(xié)商達(dá)到一致。

1.4資料提取 由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行全文閱讀后的資料提取。采用統(tǒng)一的表格對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取。提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究對象樣本量、干預(yù)時(shí)間及頻次、干預(yù)者、干預(yù)癥狀群、測評指標(biāo)及評價(jià)工具等。若存在分歧，由第3位研究者仲裁決定。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和圖形繪制。采用Q檢驗(yàn)及I2值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若納入研究無異質(zhì)性(P>0.10，I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。癥狀群嚴(yán)重程度和癥狀群干擾程度得分屬于連續(xù)性數(shù)值型變量資料，當(dāng)評估量表不一致時(shí)，選用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)；當(dāng)評估量表一致時(shí)，選用加權(quán)均數(shù)差(WMD)。

2 結(jié)果

2.1納入研究的基本情況 檢索數(shù)據(jù)庫初步獲得407篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)管理軟件(Note Express)剔除重復(fù)的文獻(xiàn)后得到305篇；經(jīng)閱讀標(biāo)題與摘要，排除與主題無關(guān)和與研究設(shè)計(jì)不符后獲得24篇；經(jīng)閱讀全文及質(zhì)量評價(jià)后，最終納入隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)11篇[10-12，14-21]。納入的文獻(xiàn)均報(bào)道兩組基線一致，具有良好的可比性。納入文獻(xiàn)的一般特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)一般特征

備注：MDASI為安德森癥狀評估量表(M.D.Anderson Symptom Inventory)；MSAS為記憶癥狀量表(Memorial Symptom Assessment Scale)；NRS為數(shù)字分級法(0～10)分；BFI為簡明疲乏評估量表(Brief Fatigue Inventory)；BPI為簡明疼痛評估量表(Brief Pain Inventory)；PSQI為匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh Sleep Quality Index)；疲乏相關(guān)癥狀群包含疼痛、疲乏及睡眠障礙等癥狀，與疲乏-疼痛-睡眠障礙癥狀群基本一致，因此在本研究的結(jié)果分析中疲乏-疼痛-睡眠障礙癥狀群統(tǒng)稱為疲乏相關(guān)癥狀群。①為癥狀群嚴(yán)重程度，②為癥狀群干擾程度。

2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 納入的文獻(xiàn)中，1篇[20]文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量等級較好，為A級；其余10篇[10-12，14-19，21]文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量為B級。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1癥狀群管理對癌癥患者癥狀群的Meta分析結(jié)果 5篇文獻(xiàn)[10-11，14-15，18]采用MDASI，3篇文獻(xiàn)[12，20-21]采用NRS，由于MDASI和NRS評估均采用單個(gè)癥狀的“0～10分”計(jì)分，癥狀群得分為癥狀群內(nèi)癥狀嚴(yán)重程度得分之和，因此本研究中將采用MDASI和NRS測評的文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行合并。其余3篇文獻(xiàn)[16-17，19]因量表不同，其結(jié)果不進(jìn)行Meta合并。故將8篇文獻(xiàn)[10-12，14-15，18，20-21]研究結(jié)果進(jìn)行Meta合并；其中4篇文獻(xiàn)[10-11，15，18]采取干預(yù)措施以求改善癌癥患者消化道癥狀群和疲乏相關(guān)癥狀群，另外4篇文獻(xiàn)[12，14，20-21]則是針對疲乏相關(guān)癥狀群。為在森林圖中區(qū)分兩種癥狀群，故將評估消化道癥狀群的文獻(xiàn)作者名后標(biāo)記“a”。結(jié)果顯示，各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.33，I2=11%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，兩組癥狀群嚴(yán)重程度得分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.42，95%CI(-0.54，-0.30)，P<0.01]，見圖1。

圖1 癥狀群管理與常規(guī)護(hù)理對癌癥患者癥狀群嚴(yán)重程度的效果比較

2.3.2癌癥患者癥狀群管理在不同干預(yù)時(shí)長的Meta分析結(jié)果 根據(jù)不同干預(yù)時(shí)間進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，干預(yù)時(shí)長≤1個(gè)月時(shí)，各研究[12，14-15，21]間不存在異質(zhì)性(P=0.51，I2=0)，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示癥狀群管理干預(yù)組的癥狀群嚴(yán)重程度改善情況優(yōu)于對照組[SMD=-0.50，95%CI(-0.69，-0.31)，P<0.01]；干預(yù)時(shí)長>1個(gè)月時(shí)，各研究間[10-11，18，20]異質(zhì)性可忽略(P=0.24，I2=25%)，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示癥狀群管理干預(yù)組癥狀群的改善顯著優(yōu)于常規(guī)護(hù)理組[SMD=-0.37，95%CI(-0.52，-0.22)，P<0.01]。

2.3.3癌癥患者癥狀群管理在不同癥狀群中的Meta分析結(jié)果 根據(jù)不同癥狀群進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，對于疲乏相關(guān)癥狀群，各研究[10-12，14-15，18，20-21]存在中度異質(zhì)性(P=0.13，I2=46%)，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，癥狀群管理干預(yù)組的癥狀群嚴(yán)重程度改善情況顯著優(yōu)于對照組[SMD=-0.48，95%CI(-0.69，-0.27)，P<0.01]；對于消化道癥狀群，各研究間[10-11，15，18]不存在異質(zhì)性(P=0.48，I2=0)，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，癥狀群管理干預(yù)組癥狀群的改善顯著優(yōu)于常規(guī)護(hù)理組[SMD=-0.40，95%CI(-0.54，-0.25)，P<0.01]。

2.3.4癥狀群管理對癌癥患者癥狀群干擾程度影響的Meta分析結(jié)果 本研究納入的文獻(xiàn)中，僅3項(xiàng)研究[12，18，20]采用了MDASI測量652例癌癥患者癥狀群對日常生活干擾程度。經(jīng)Meta分析后發(fā)現(xiàn)，各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.99，I2=0)。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，癥狀群管理干預(yù)組的癥狀群對日常生活干擾程度改善顯著優(yōu)于對照組[SMD=-0.62，95%CI(-1.15，-0.09)，P=0.02]。

3 討論

癌癥患者癥狀群管理干預(yù)研究越來越受到學(xué)者的重視，相較于單一癥狀的管理，癥狀群管理關(guān)注的是幾個(gè)相關(guān)聯(lián)癥狀間的內(nèi)部關(guān)系，并且從這些癥狀的關(guān)系入手，通過采取針對性的干預(yù)措施而達(dá)到同時(shí)改善多個(gè)癥狀的目的[22]。Xiao等[23]針對癌癥患者癥狀群心理健康教育干預(yù)的隨機(jī)對照研究進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)發(fā)現(xiàn)，心理健康教育干預(yù)能夠改善癌癥患者癥狀群，但由于僅納入4篇文獻(xiàn)，且異質(zhì)性較大，并未進(jìn)行Meta分析。

本研究共納入11篇文獻(xiàn)，對8篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明：①癥狀群管理干預(yù)組的癥狀群嚴(yán)重程度和對日常生活的干擾程度得分均低于對照組，說明癥狀群管理是改善癌癥患者癥狀群的有效干預(yù)手段。癌癥患者癥狀群關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，且癥狀群中各癥狀間具有密切聯(lián)系，會對癌癥患者生活、工作及興趣等產(chǎn)生干擾，遠(yuǎn)超過單一癥狀的影響。癥狀群管理之所以能夠發(fā)揮改善多個(gè)癥狀作用的原因可能為群內(nèi)癥狀存在著共同的發(fā)病機(jī)制，干預(yù)可能減輕群內(nèi)所有癥狀的嚴(yán)重性和干擾程度，還有一種可能是一個(gè)癥狀可能引起和加重其他癥狀，對癥狀群中原發(fā)癥狀的干預(yù)可以減輕其他癥狀的嚴(yán)重性和干擾程度。本研究結(jié)果在一定程度上與Xiao等[23]的系統(tǒng)評價(jià)所得結(jié)論相同。但是本研究的納入文獻(xiàn)評價(jià)效果多為干預(yù)結(jié)束后的評價(jià)，僅1篇文獻(xiàn)評估了干預(yù)后3個(gè)月的癥狀群改善效果[19]，無法獲得數(shù)據(jù)分析干預(yù)的長期隨訪效果，癥狀群管理的遠(yuǎn)期效果并不明確。②本研究根據(jù)不同癥狀群進(jìn)行亞組分析，對于疲乏相關(guān)癥狀群和消化道癥狀群，干預(yù)組癥狀群嚴(yán)重程度改善效果均優(yōu)于對照組。本研究納入的文獻(xiàn)多是針對疲乏相關(guān)癥狀群進(jìn)行干預(yù)，其原因可能是癌癥患者疲乏相關(guān)癥狀群發(fā)生率較高，獲得更多的關(guān)注。由納入的文獻(xiàn)可知，癥狀群管理干預(yù)主要有兩種形式：一是提前識別某一特定癥狀群，根據(jù)癥狀群中的癥狀，制定針對性的干預(yù)措施，從而達(dá)到減輕癥狀群影響的作用。米雪等[17]的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，基于指南構(gòu)建針對性癥狀群管理方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3周干預(yù)后癌癥患者疲乏-疼痛-睡眠障礙癥狀群的嚴(yán)重程度較對照組降低。二是未提前識別癥狀群，僅根據(jù)文獻(xiàn)回顧或者特定的理論，制定癥狀群干預(yù)措施，針對多個(gè)癥狀進(jìn)行干預(yù)，通過癥狀間的協(xié)同作用達(dá)到改善整個(gè)癥狀群的目的。Lengacher等[18]的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，采用為期6周的正念減壓療法對乳腺癌癥患者進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)干預(yù)后患者的疲乏相關(guān)癥狀群和消化道癥狀群嚴(yán)重程度均有所改善。癥狀群管理之所以能夠發(fā)揮改善多個(gè)癥狀作用的原因可能為群內(nèi)癥狀存在著共同的發(fā)病機(jī)制，針對機(jī)制的干預(yù)可能減輕群內(nèi)所有癥狀的嚴(yán)重性，從而提高癥狀管理的效率[6]。而Lengacher等[18]的研究并不是根據(jù)任何特定的癥狀群預(yù)先定制的干預(yù)措施，這樣可能無法獲得最佳干預(yù)結(jié)果。因此，進(jìn)一步癥狀群管理干預(yù)研究，提前識別癥狀群可能更合適。③本研究納入的文獻(xiàn)干預(yù)時(shí)長范圍為1～9周，結(jié)果表明干預(yù)組癥狀群嚴(yán)重程度改善優(yōu)于對照組。其中干預(yù)時(shí)長≤1個(gè)月時(shí)，患者多處于住院期間，疾病和治療等原因?qū)е禄颊甙Y狀群嚴(yán)重程度較嚴(yán)重，且干預(yù)措施多由醫(yī)護(hù)人員實(shí)施，能夠明確干預(yù)措施的有效落實(shí)，從而癥狀群的嚴(yán)重程度改善效果較好。干預(yù)時(shí)長>9周時(shí)，癥狀群管理的干預(yù)效果并不明確。因此本研究建議癌癥患者癥狀群管理干預(yù)時(shí)間9周最佳，以往研究建議干預(yù)時(shí)間為5周[23]。兩者的差異可能是納入文獻(xiàn)中患者個(gè)體差異所導(dǎo)致的，因此關(guān)于最佳干預(yù)時(shí)間的選擇，還需綜合考慮多方面因素，如需要考慮患者和臨床醫(yī)護(hù)人員的負(fù)擔(dān)，以求達(dá)到效益的最大化。④本研究納入的文獻(xiàn)中，對于癥狀群評估，主要包括4種測評工具，分別是MDASI、MSAS、單個(gè)癥狀量表的平均分及(1～10)NRS，均是癌癥普適性癥狀群測評量表。其中，MDASI和MSAS在國內(nèi)外癌癥患者癥狀群評估中使用最為廣泛，兩者均評估了癥狀的發(fā)生率、嚴(yán)重程度和困擾程度[24]；而采取單個(gè)癥狀量表的平均分及(1～10)NRS進(jìn)行評估較為少見。癥狀群評估工具的不同，易導(dǎo)致不同研究結(jié)果合并的異質(zhì)性或研究結(jié)果無法合并。因此，對于癥狀群管理干預(yù)的評估應(yīng)根據(jù)研究實(shí)際情況選擇合適的癥狀群測評工具。對于未來癌癥患者癥狀群管理干預(yù)的進(jìn)一步研究，其結(jié)局指標(biāo)測量應(yīng)該包括癥狀群內(nèi)各個(gè)癥狀的發(fā)生率、嚴(yán)重度、困擾度的變化情況。此外，還應(yīng)將成本-效益分析納入結(jié)局的測評中來，評價(jià)其經(jīng)濟(jì)效益。

局限性：由于目前關(guān)于癌癥患者癥狀群管理的文獻(xiàn)較少，未能針對某一種癌癥類型進(jìn)行分析，因此本研究Meta分析結(jié)果特異性不高；由于原始文獻(xiàn)研究者未報(bào)告干預(yù)結(jié)束后的長期隨訪效果，本研究未能分析癥狀群管理干預(yù)對癌癥患者癥狀群影響的遠(yuǎn)期效果。納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量一般，大多未交代隨機(jī)序列產(chǎn)生方式、分配隱藏方案及結(jié)果測評者盲法的使用。需要多中心、嚴(yán)格遵循隨機(jī)對照試驗(yàn)原則的臨床研究，以期為癌癥患者癥狀群管理的臨床實(shí)踐提供循證依據(jù)。