兒童肥胖和常見呼吸系統(tǒng)疾病的相關性

趙紅英

高熱量飲食使得肥胖成為一個影響人類健康的嚴重問題。肥胖人數(shù)多，而且人們?nèi)菀缀鲆暦逝謱ι眢w健康的影響，肥胖相較于其他疾病來說是世界范圍內(nèi)可預防的主要死因，肥胖人群患慢性疾病的風險增加[1]。成人和兒童的肥胖人群比例正在快速上升，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2015年，在195個國家中有6億成人(12%)和1億兒童肥胖[2]。兒童肥胖會導致葡萄糖耐受不良和2型糖尿病的風險提高以及高血壓、睡眠呼吸暫停、社會排斥和抑郁癥等問題。最大的健康問題成年后顯現(xiàn)，心臟病、糖尿病、癌癥、膽囊病、骨關節(jié)炎、內(nèi)分泌失調(diào)和其他肥胖相關疾病的發(fā)病率將在年輕人中大幅上升，他們對醫(yī)療的需求可能會持續(xù)到他們的余生。衛(wèi)生服務的費用、社會損失和個人所負擔都將是巨大的挑戰(zhàn)。

1 肥胖的定義

在一般情況下，嬰兒，兒童和青少年肥胖的患病率在一個人群中會趨于穩(wěn)定。然而，與高收入國家相比，低收入和中等收入國家的肥胖兒童在人群中的比例較高[3]。盡管如此，生活在高收入國家的社會經(jīng)濟地位較低的兒童的肥胖風險卻最大，例如，美國在過去的30年中，肥胖率[定義為年齡和性別的體重指數(shù)(BMI)≥95百分位數(shù)]在兒童中增加了一倍，在青少年人群中增加了三倍[4]。肥胖的嚴重程度也在繼續(xù)惡化，事實上，美國6.3%的兒童和青少年被認為是嚴重肥胖(在第95百分位數(shù)≥120%或BMI≥35 kg/m2)，2.3%被認為是病態(tài)肥胖(第95百分位數(shù)的≥140%或40 kg/m2)[5]。

肥胖會嚴重影響呼吸系統(tǒng)的生理功能，影響呼吸肌肉強度和耐力、氣道阻力、肺容積和功能，氣體交換和呼吸控制都可能受到肥胖的負面影響，而且這種影響隨著肥胖嚴重程度會越來越嚴重[6]。脂肪量只是肥胖導致呼吸系統(tǒng)疾病和肺功能下降的一個方面，脂肪的分布是另一個影響呼吸系統(tǒng)健康的因素。中樞性肥胖或腹部脂肪，已被證明與肺功能和呼吸癥狀惡化有關[7]。中樞性肥胖的特征是前胸壁、前腹壁和內(nèi)臟器官的脂肪組織增加。腹部內(nèi)脂肪被認為比周圍脂肪或皮下脂肪對整體健康的危害更大[8]。

定義超重和肥胖的主要目的是預測健康風險，并提供人群之間的比較。面對一個連續(xù)的分布，需要創(chuàng)建一些標準判定正常、超重和肥胖的分界點在哪里，這些判定標準通?；谌梭w測量，腰圍和BMI，其中BMI是臨床和人口研究中使用最廣泛的判定方法。在體重分類中，BMI通常被認為是體重過重或體重不足的人群中最有用的健康風險指標，BMI和死亡風險及對疾病的影響程度有很大相關。與肥胖相關的健康風險，包括其對呼吸功能的影響，不僅與肥胖的程度有關，而且與腹部脂肪的存在有關，在兒童中，采用腰高比(WHtR)評估中心肥胖會更加準確，這是腰圍除以身高。已經(jīng)有多項研究建議使用WHtR代替BMI，因為它能更準確地預測兒童和青少年的心臟代謝風險，并預測兒童的早期病死率[9]。肥胖與兒童的呼吸系統(tǒng)疾病密切相關，這些疾病包括運動呼吸困難、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)和肥胖低通氣綜合征等[10,11]。見表1。

表1 BMI與死亡風險的相關性及對疾病的影響程度

2 兒童肥胖與哮喘

在過去的幾十年里，兒童肥胖和兒童哮喘的患病率都在增加，流行病學的證據(jù)表明肥胖會增加兒童哮喘的風險和發(fā)病率[12]。觀察和實驗研究已經(jīng)概述了幾個潛在的致病機制，雖然肥胖哮喘的病理機制還不清楚，但從表型上來看，它是一種復雜的多因素疾病，類似于肥胖和哮喘兩種疾病的結(jié)合[13]。研究肥胖哮喘的一個主要困難是我們目前基于BMI對肥胖的定義。體重指數(shù)的公式,目的是建立描述普通男性體型的指數(shù)方法[14]。在考慮了嬰兒的體重/身高、兒童的體重/身高以及青少年和成年人的體重/身高后，他最終決定采用一個簡化的體重/身高指數(shù)。隨后提出了幾次體重和身高的迭代，直到Keys等[14]在1972年的一項研究中創(chuàng)造了體重指數(shù)(body mass index,BMI)這一術(shù)語[15]。此后，BMI迅速被采納作為肥胖的衡量標準，1985年，美國國立衛(wèi)生研究院發(fā)表了一份共識聲明，建議在評估肥胖時使用BMI[16]。盡管BMI很簡單(或者正因為如此)，但在使用它時還是有一些局限性，Adolphe的目標是描述普通男性的體型，但并沒有規(guī)定肥胖的定義。BMI并不是用來區(qū)分肌肉和脂肪的，它沒有提供關于脂肪組織分布的信息，但脂肪分布卻對不同的疾病有重要意義。1985年美國國立衛(wèi)生研究院已經(jīng)指出，脂肪的分布可能比BMI更能預測病死率[16]。

研究表明，肥胖兒童的哮喘患病率比正常形體的孩子要高。肥胖兒童更容易出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)疾病的癥狀[17]。研究表明，肥胖哮喘患者的肺功能殘馀容量(FRC)和呼氣儲備容積(ERV)下降，而肺功能與哮喘的發(fā)病密切相關[18]。有研究者分析了肥胖哮喘兒童的肺活量測定結(jié)果，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，超重和肥胖哮喘兒童在1 s用力呼氣量(FEV1)/用力肺活量(FVC)是惟一降低的肺功能參數(shù)[19,20]。一項關于有和沒有哮喘的肥胖兒童的研究表明，肥胖的哮喘兒童僅在運動后FEV1/FEV1減少，而非肥胖的哮喘患者則顯著減少，F(xiàn)VC，F(xiàn)EV1和用力呼氣流量在肺活量的25%～75%(FEF 25～75)[21]。這些結(jié)果表明影響兒童肺功能、哮喘風險和發(fā)病率的可能不是肥胖本身，而是肥胖引起的代謝并發(fā)癥。

關于兒童哮喘和肥胖相關性的另一個重點是吸入皮質(zhì)類固醇的反應。對哮喘兒童進行了為期4年的跟蹤研究，數(shù)據(jù)顯示，超重和肥胖兒童對吸入布地奈德的反應有所降低[18]。在整個試驗過程中，吸入布地奈德治療的正常體重兒童在FEV1、FEV1/FVC和支氣管擴張劑反應方面有顯著改善。相比之下，超重和肥胖兒童的FEV1僅在試驗的前半部分有輕微改善，而在研究的后半段，他們的任何肺功能指標都沒有改善。在整個試驗過程中，他們也沒有發(fā)現(xiàn)FEV1/FVC的改善。此外，在吸入布地奈德治療期間需要急診的風險在超重和肥胖參與者中沒有改變，但是正常體重兒童的這一風險降低了44%[19]。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了個性化治療的必要性，以及在不斷增長的肥胖哮喘患者中進行進一步調(diào)查的必要性。需要明確的是，并非所有患有肥胖癥和哮喘的兒童都必然患有肥胖癥哮喘，在某些情況下，這兩種疾病可能只是共存，而沒有因果關系。在其他情況下，肥胖兒童和成人可能表現(xiàn)出類似哮喘的癥狀，可能導致誤診，一些患有嚴重哮喘的兒童可能有更高的肥胖風險。

3 肥胖和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是一種多因素的疾病，其特點是夜間呼吸暫停和低通氣的頻繁發(fā)作，主要是由上呼吸道反復塌陷引起的，患者也有日間癥狀，通常是過度嗜睡[22]。由于睡眠效率和總睡眠時間的降低，反復的覺醒導致的睡眠碎片是導致嗜睡的主要原因。OSAS的診斷是基于多導睡眠描記術(shù)，包括監(jiān)測夜間睡眠，腦電圖和呼吸參數(shù)，多導睡眠描記術(shù)的主要目的是驗證和量化呼吸氣流停止、伴有響亮的間歇性打鼾、與夜間醒來相關或無關的發(fā)作情況[23]。值得關注的是OSAS是一種常見的兒科疾病，患病率估計在2%～15%，其與間歇性低氧血癥，高碳酸血癥和睡眠中斷有關[24]。通常，兒童會出現(xiàn)打鼾，呼吸暫停，口呼吸，白天嗜睡或多動等異常癥狀，2～5歲兒童OSAS最常見的原因是腺樣體扁桃體肥大[25]。在一項針對2～18歲兒童和青少年的研究中，肥胖是OSAS的最強預測因子，比值比為4.59[26]。此外，已發(fā)現(xiàn)呼吸紊亂指數(shù)與兒童體重增加成比例增加[27]。另一項針對3～14歲兒童和青少年的研究報告BMI 評分<2的兒童OSAS患病率為38.7%，而BMI評分>2的兒童OSAS患病率為60%，BMI評分高于2.33的兒童OSAS優(yōu)勢比為2.38，OSAS在肥胖兒童和青少年中與一般人群相比明顯高得多[25]。

OSAS主要影響肥胖個體，其判定標準為呼吸暫停低通氣指數(shù)≥5次/h[28]。除了解剖因素、神經(jīng)肌肉和遺傳因素外，睡眠障礙也參與了睡眠呼吸暫停的發(fā)病過程。因為脂肪沉積，肥胖影響上氣道解剖，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和代謝綜合征具有內(nèi)臟肥胖、高血壓和胰島素抵抗等特點[29]。炎性因子可能與睡眠呼吸暫停和代謝綜合征的發(fā)病機制有關。睡眠呼吸暫停治療方法包括肥胖治療、使用持續(xù)氣道正壓等設備、藥物治療和外科手術(shù)等。目前，對于OSAS的治療還沒有有效的藥物治療，體重減輕可改善睡眠呼吸暫停，包括生活方式的改變、抗肥胖藥物和減肥手術(shù)等減重措施對于改善OSAS均有幫助。即使在正常人中，睡眠也與咽部變窄和吸氣阻力的大量增加有關，因為上呼吸道肌肉張力和防止咽部塌陷的保護性反射減少，完全阻塞會導致呼吸暫停；部分塌陷會導致打鼾、低通氣和長時間的阻塞性低通氣[30]。

肥胖與OSAS之間關系的病理生理學可能是多因素的，肥胖是OSAS最主要的誘發(fā)因素，已經(jīng)充分認識到解剖學和神經(jīng)運動功能在OSAS的病理生理學中的重要性，并且證據(jù)表明肥胖影響解剖學和功能。具體而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)肥胖兒童在上呼吸道中有脂肪沉積，這可能導致上呼吸道的負荷[27]。中樞性肥胖是與OSAS最相關的一種，其會產(chǎn)生有害的脂肪分布，尤其是在腹部、上半身和頸部，肥胖的OSAS患者頸部脂肪比正常人多42%，從而導致咽腔狹窄，增加發(fā)生OSAS的風險[13]。研究表明，體重減輕與氣道橫徑增加有關，與肥胖男性相比，肥胖女性更不容易發(fā)生OSAS，這很可能是因為頸部脂肪沉積較低[31]。瘦素是脂肪組織產(chǎn)生的一種激素，通過刺激下丘腦的飽腹感通路在體重調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關鍵作用，因此，瘦素水平與BMI和胰島素水平相關。瘦素分泌也受壓力和細胞因子的調(diào)節(jié)，人類肥胖通常與瘦素水平升高有關，這表明瘦素抵抗的狀況，瘦素除了對體重有控制作用外，對呼吸中樞也有控制作用。瘦素缺乏大鼠存在通氣不足和對高碳酸血癥反應不足[32]。患有OSAS的肥胖青少年在睡眠期間對高碳酸血癥的反應降低，這是呼吸驅(qū)動的標志。最近的一項研究比較了通過磁共振成像測量的上呼吸道的解剖結(jié)構(gòu)和神經(jīng)運動功能，通過激活上呼吸道反射測量了有和沒有OSAS的肥胖青少年，結(jié)果表明，較小的鼻咽氣道容積(解剖標記)和上呼吸道神經(jīng)運動反射受損是OSAS的協(xié)同危險因素[33]。

在成人中肥胖是OSAS的公認風險因素。咽部脂肪組織沉積增加，肥胖癥肺活量減少，共同降低上呼吸道口徑，改變氣道結(jié)構(gòu)，增加其塌陷性。因此，大約70%的OSAS患者有肥胖的體型，相反，肥胖人群中這種疾病的患病率約為40%[34]。實際上，梗阻性睡眠呼吸暫停與白天嗜睡相關事故的病死率過高以及此病例報告的心血管疾病發(fā)病率高有關[34]。OSAS是危及生命的呼吸系統(tǒng)疾病之一。

未經(jīng)治療的OSAS在兒科患者中的短期和長期影響包括身體和神經(jīng)行為后果。短期后果包括心臟代謝風險增加，高于單獨肥胖，嗜睡，注意力和執(zhí)行功能障礙，情緒問題和生活質(zhì)量下降。關于兒童肥胖和OSAS的長期后果的研究數(shù)據(jù)目前還很少。兒科患者OSAS的一線治療是手術(shù)切除扁桃體和腺樣體，在肥胖患者中，還需要去除增大的組織，降低氣道負荷。然而，肥胖的兒科患者在手術(shù)后比健康的同齡人更可能再次患OSAS。所以對于OSAS患兒，應該大力鼓勵減肥，因為它可以顯著降低OSAS的嚴重程度，甚至可以成為臨床上的一個解決方案。然而，以健康的方式減肥需要時間，因此，雖然家庭致力于改善生活方式以改善健康和減輕體重，但對于不適合腺樣體扁桃體切除術(shù)的患者或手術(shù)后殘留OSAS的肥胖患者，可采用氣道正壓治療[36]。

4 肥胖和ROHHAD綜合征

ROHHAD(Rapid-onset obesity with hypothalamic dysfunction,hypoventilation and autonomic dysregulation)是快速起病的肥胖伴下丘腦功能障礙、低通氣和自主神經(jīng)失調(diào)。嚴重肥胖兒童的患病率會較正常體重兒童上升，受復雜的遺傳和環(huán)境影響。然而，部分早發(fā)性極端肥胖可歸因于單基因缺陷，這種記憶缺陷可能導致ROHHAD的發(fā)生[37]。肥胖和肺泡肺換氣不足通常開始于1.5歲，與下丘腦或垂體激素功能障礙相關。由于與ROHHAD相關的高發(fā)病率和病死率，多個醫(yī)學中心正在積極研究相關的遺傳原因[37]。已經(jīng)排除了幾個候選基因的突變，包括與先天性中央低通氣綜合征相關的PHOX2B，以及與下丘腦、自主神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育和功能相關的BDNF、TRKB、NECDIN、ASCLI、HTR1A、OTP和PACAP[38]。

ROHHAD是一種較為罕見的疾病，在3歲左右出現(xiàn)高碳酸血癥呼吸衰竭，通常，患有這種綜合征的兒童減少或減弱了對高碳酸血癥的通氣反應，但也可降低對低氧血癥的通氣反應，通氣異常在診斷和機械通氣治療中是一個判斷依據(jù)[39]。除呼吸衰竭外，患者還有下丘腦功能障礙的問題，包括生長激素缺乏，高催乳素血癥，中樞性甲狀腺功能減退，水平衡失調(diào)，早熟/延遲性青春期，熱失調(diào)或皮質(zhì)激素缺乏等[40]。ROHHAD被認為有遺傳原因但目前尚無基因鑒定的證明結(jié)果，自1965年首次在文獻中描述該病以來，迄今已報告75例以上[41]。目前還沒有確定具體的診斷試驗，對該病的自然歷史仍然知之甚少。ROHHAD報告的最常見的早期癥狀是兒童在2～3歲時體重過度增加，ROHHAD的其他特征包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、高泌乳素血癥、甲狀腺功能減退、水平衡紊亂、生長激素刺激試驗失敗、體溫失調(diào)和低血壓[42]。由于缺乏ROHHAD的標準化定義和診斷試驗以及流行病學研究，ROHHAD的診斷和治療效果都不盡如人意。盡管如此，ROHHAD需要早期診斷和隨后的治療，這些研究會讓ROHHAD的發(fā)病率和病死率下降。

ROHHAD是一種罕見的致命疾病，由于心肺功能停止，病死率高達50%～60%。ROHHAD的診斷極具挑戰(zhàn)性，因為沒有單一的確證性診斷試驗，但對該綜合征的早期識別和干預可將病死率降到最低。有研究以ROHHAD綜合征患兒的睡眠障礙性呼吸為研究對象，以確定有多少患兒在出現(xiàn)夜間肺換氣不足，因為夜間肺換氣不足被定義為ROHHAD的主要特征[43]。在研究中，有33%的患者患有夜間肺換氣不足[41]。雖然睡眠障礙性呼吸在ROHHAD綜合征中有記錄，但目前它并不包括在診斷標準中。在相關研究中，睡眠障礙性呼吸是ROHHAD的最初表現(xiàn)。此外，有研究證據(jù)表明，ROHHAD患者有呼吸控制異常，呼吸暫停和相關的氧飽和度降低等癥狀，還發(fā)現(xiàn)了與低氧血癥相關的呼吸模式異常的證據(jù)[44]。

ROHHAD患者由于預后不良，常因肺泡通氣不足而發(fā)生心臟驟停。有病例報道了1例13歲的女性病患，據(jù)報告她在3歲前健康狀況良好。因呼吸窘迫入院，患者出現(xiàn)快速起病肥胖、肺泡通氣不足、甲狀腺功能減退、高泌乳素血癥、雷諾現(xiàn)象、下丘腦高鈉血癥等羅哈斯綜合征，除了這些特征，該患者還被發(fā)現(xiàn)患有高促性腺激素性性腺功能減退和巨幼細胞性貧血[45]。由于其高病死率和發(fā)病率，ROHHAD綜合征的可能性需要考慮所有兒童病例的早期和快速發(fā)病肥胖與下丘腦-垂體內(nèi)分泌功能障礙[45]。

5 討論與展望

全世界兒童肥胖的患病率正在迅速增加，與兒童肥胖相關的疾病包括高血壓、2型糖尿病、血脂異常、左心室肥厚、非酒精性脂肪性肝炎、阻塞性睡眠呼吸暫停、骨科問題和心理社會問題。肥胖兒童患高血壓的風險大約是非肥胖兒童的3倍,在觀察性和介入性研究中，體重減輕對兒童血壓降低的益處已得到證實，兒童肥胖應被視為一種可能需要長期管理的慢性疾病[46]。體重減輕可改善睡眠呼吸暫停，在肥胖兒童的呼吸系統(tǒng)疾病治療中，必須強調(diào)肥胖治療，包括生活方式的改變、抗肥胖藥物和減肥手術(shù)等手段。由于兒童肥胖對公共健康的重要性，應該密切監(jiān)測兒童肥胖的趨勢。然而，由于對兒童肥胖有各種各樣的定義，而且尚未出現(xiàn)普遍接受的標準，因此很難在國際上對趨勢進行量化或比較?；谏眢w脂肪的百分比，因為太過簡單，沒有身體脂肪的分布數(shù)據(jù)，對于呼吸系統(tǒng)疾病和肥胖關系的判斷會有較大的誤差，另外兒童的BMI波動很大，隨著年齡的增長而發(fā)生巨大的變化。顯然，需要一個與年齡相關的分界點來定義兒童肥胖[47]。

對肥胖分子機制和肥胖相關的基因研究，有助于進一步闡釋肥胖相關的疾病，遺傳學的研究揭示了遺傳因素對肥胖的易感性[48]。家庭因素的研究發(fā)現(xiàn)父母肥胖程度會顯著改變10歲以下兒童成年后肥胖的風險。父母一方或雙方的肥胖會增加他們后代肥胖的風險，因為他們有共同的基因或共同的家庭內(nèi)部的環(huán)境因素[49]。兒童肥胖應被視為一種慢性疾病，需要社會的重視和更積極的應對方法。肥胖兒童的臨床管理可能需要較長的時間，除了醫(yī)生外，還需要營養(yǎng)師、運動生理學家和心理學家在內(nèi)的專業(yè)團隊。隨著兒童肥胖變得越來越普遍，患者管理可能不局限于診所，需要其他形式的管理，肥胖控制依賴于一系列的措施：改善營養(yǎng)習慣，提高身體活動水平，行為矯正和心理治療，藥物治療，最后的手段是手術(shù)。

肥胖是普遍存在的并且與常見的呼吸系統(tǒng)疾病相關，例如哮喘，ROHHAD和OSAS等。肥胖的存在導致對哮喘和OSAS的常見治療的預后差。應對兒童肥胖對健康的影響上，需要改進干預措施以預防或減少兒童肥胖的患病率。通過體積描記法測量肺容量，描述肥胖對哮喘的影響，量化體重減輕對OSAS和肥胖兒童和青少年睡眠呼吸紊亂的影響，這些進一步的研究對于治療兒童呼吸系統(tǒng)疾病具有重大意義。