貝伐單抗聯(lián)合TP化療方案對(duì)復(fù)發(fā)性宮頸癌患者血清腫瘤標(biāo)志物及生存周期的影響

李仁河，鄧清華，麥冰芳，邸媛媛，陳勝如，陳瀅穎 （廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，廣東湛江 524000）

相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，宮頸癌2年內(nèi)復(fù)發(fā)率達(dá)84%，5～10年內(nèi)復(fù)發(fā)率達(dá)4%，嚴(yán)重威脅了廣大女性的身心健康[1]?；熓侵委煆?fù)發(fā)性宮頸癌的有效手段，特別是TP方案，可阻止腫瘤播散，減輕腫瘤負(fù)荷，延緩病情進(jìn)展，但仍有部分患者預(yù)后較差[2]。貝伐單抗屬于分子靶向治療藥物，可通過降低人類血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的生物學(xué)活性發(fā)揮治療疾病的作用。本研究將兩者聯(lián)合應(yīng)用于復(fù)發(fā)性宮頸癌患者，旨在探究其對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物及患者生存周期的影響。

1 資料和方法

1.1 病例和分組

選取我院60例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者(2015年12月-2017年12月)，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組30例。實(shí)驗(yàn)組患者年齡35～78歲，平均(56.5±9.3)歲；腫瘤分期：Ⅲa期8例，Ⅲb期15例，Ⅳ期7例；病理分型：腺鱗癌7例，腺癌11例，鱗癌12例。對(duì)照組患者年齡35～77歲，平均(55.9±8.3)歲；腫瘤分期：Ⅲa期9例，Ⅲb期16例，Ⅳ期5例；病理分型：腺鱗癌6例，腺癌10例，鱗癌14例。兩組的年齡、病理分型、腫瘤分期等資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合復(fù)發(fā)性宮頸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：病理組織學(xué)檢查確診；腫瘤直徑≥4 cm；具備明確化療指征；預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；患者知曉并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：心、肝等臟器功能障礙者；近3個(gè)月內(nèi)接受放化療及靶向治療者；其他部位惡性腫瘤者；研究藥物不耐受者；其他婦科疾病者；自身免疫缺陷者；依從性差者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 對(duì)照組給予TP化療方案，第1天靜脈滴注135 mg/m2紫杉醇注射液(山西普德藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20053005)，3 h內(nèi)滴注完畢，紫杉醇注射液使用前6、12 h口服地塞米松(廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44024469)20 mg，紫杉醇注射液使用前30 min，口服西咪替丁(湖南爾康制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H43021555)400 mg+苯海拉明(山西天致藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14021813) 50 mg，靜脈滴注地塞米松10 mg，第1～3 天靜脈滴注20 mg/m2順鉑(德州德藥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023236)，1次/d。實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用貝伐單抗(Roche Diagnostics GmbH，批準(zhǔn)文號(hào)S20170035)，靜脈滴注7.5 mg/kg貝伐單抗注射液+500 mL生理鹽水，首次治療需持續(xù)90 min，隨后可縮短至60 min。21 d為1個(gè)周期。兩組均治療3個(gè)化療周期。

1.3.2 檢測(cè)方法 空腹采集外周靜脈血5 mL，離心15 min(2 500 r/min)，取上清液，保存于－20 ℃冰箱內(nèi)。血清鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC)、糖鏈抗原(CA15-3)、癌胚抗原(CEA)均以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自合肥萊爾生物科技有限公司，參照試劑盒說明書操作。

1.4 療效評(píng)價(jià)

參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版(RECIST 1.1)[4]評(píng)估療效，包含疾病進(jìn)展(PD)、疾病穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)、完全緩解(CR)。

1.5 觀察指標(biāo)

(1)疾病控制率；(2)治療前后血清SCC、CA15-3、CEA水平；(3)不良反應(yīng)，根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)不良事件常用術(shù)語(yǔ)評(píng)定(CTCAEv4.0)[5]；(4)于治療后隨訪20個(gè)月，統(tǒng)計(jì)兩組的中位生存期和無進(jìn)展生存期。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

通過SPSS25.0處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料正態(tài)分布以±s表示，行t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布以中位數(shù)[M(Q1～Q2)]表示，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，行χ2或校正χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效的比較

實(shí)驗(yàn)組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效的比較 例(%)

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物

治療后兩組血清CA15-3、SCC、CEA水平較治療前明顯降低，且實(shí)驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組(P<0.01)，見表2。

2.3 不良反應(yīng)

實(shí)驗(yàn)組血小板減少發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.01)。兩組白細(xì)胞下降、胃腸不適發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較 (±s，n=30)

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較 (±s，n=30)

與同組治療前比較：aP<0.01；與對(duì)照組治療后比較：bP<0.01

CA15-3/(U/L) SCC/(mg/L) CEA/(mg/L)組別實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組治療前34.48±6.24 33.62±7.38治療后 治療后 治療后14.05±3.62ab1.45±0.33ab3.28±0.44ab18.81±4.06a治療前2.04±0.42 2.07±0.381.78±0.42a治療前6.71±1.42 7.03±1.106.95±0.61a

表3 兩組不良反應(yīng)的比較 例(%)

2.4 生存周期

治療后隨訪20個(gè)月，實(shí)驗(yàn)組中位生存期和無進(jìn)展生存期分別為15.8個(gè)月(95%CI：12.0～19.6)、13.5個(gè)月(95%CI：10.8～16.2)；對(duì)照組中位生存期和無進(jìn)展生存期分別為13.2個(gè)月(95%CI：10.0～16.4)、11.0個(gè)月(95%CI：7.2～14.8)。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

TP方案是目前治療復(fù)發(fā)性宮頸癌的有效手段，其中順鉑為抗腫瘤藥物，可結(jié)合腫瘤細(xì)胞DNA鏈，干擾DNA復(fù)制，縮小局部腫瘤體積和范圍。紫杉醇注射液可抑制微管蛋白解聚，阻礙腫瘤細(xì)胞有絲分裂，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的目的。值得注意的是，順鉑、紫杉醇注射液等化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，可損傷機(jī)體的正常細(xì)胞，誘發(fā)相應(yīng)的毒副反應(yīng)，導(dǎo)致化療中斷。

來炳巖等[6]研究發(fā)現(xiàn)，新生血管生長(zhǎng)在宮頸癌發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要角色，采用抗血管生成藥物治療，有望緩解復(fù)發(fā)性宮頸癌的臨床癥狀和體征，延緩疾病進(jìn)展。貝伐單抗是近年新發(fā)現(xiàn)的抗血管生成藥物，相比于其他抗血管生成藥物，貝伐單抗能更好地抑制新生血管的生成，與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可提高血管通透性，增強(qiáng)化療藥物的敏感性。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，中位生存期和無進(jìn)展生存期長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)，說明在TP化療方案的基礎(chǔ)上加用貝伐單抗，可進(jìn)一步提高復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的臨床療效，延長(zhǎng)患者生存周期，可能是因?yàn)樨惙慰箍山Y(jié)合內(nèi)源性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，抑制VEGF結(jié)合其受體KDR，影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，減少新生血管的生成。

隨著分子生物學(xué)和免疫學(xué)的發(fā)展，腫瘤標(biāo)志物已成為宮頸癌的重要輔助診斷及病情監(jiān)測(cè)手段之一。CEA屬于廣譜腫瘤標(biāo)志物，在直腸癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、宮頸癌等多種惡性腫瘤中均存在升高現(xiàn)象。SCC是子宮頸鱗癌的首選腫瘤標(biāo)志物，鄧岳紅等[7]研究報(bào)道，宮頸癌患者血清SCC水平高于宮頸上皮內(nèi)瘤病變患者及健康人群。CA15-3屬于糖蛋白類抗原，最初多用于乳腺癌的鑒別診斷，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，其在宮頸癌患者中亦呈升高趨勢(shì)[8]。本研究結(jié)果顯示，治療前兩組血清CEA、SCC和CA15-3水平呈高表達(dá)，與上述研究觀點(diǎn)相符，經(jīng)治療后兩組的血清指標(biāo)水平均下降，且實(shí)驗(yàn)組更顯著，原因可能是由于順鉑與紫杉醇注射液聯(lián)用可強(qiáng)化抗腫瘤作用，而貝伐單抗可通過抗新生血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用，聯(lián)合應(yīng)用可強(qiáng)化治療效果，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，促使疾病良好轉(zhuǎn)歸。且實(shí)驗(yàn)組血小板減少發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.01)，而兩組白細(xì)胞下降、胃腸不適發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明兩組治療的安全性均較高。

綜上所述，貝伐單抗聯(lián)合TP化療方案治療復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的效果確切，可降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，延長(zhǎng)生存周期，且安全性較高。