促炎細(xì)胞因子對心力衰竭患者心肌重構(gòu)的影響研究

張茂文 孫書杰

摘 要：心力衰竭是各種疾病導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)或功能異常而引起的一種復(fù)雜臨床綜合征。在心力衰竭過程中，心臟大小、形態(tài)、組織結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)都經(jīng)歷了一個(gè)模式改建的病理生理過程即心肌重構(gòu)。近些年的研究證明，所有有核細(xì)胞都可以在不同的刺激損傷下合成一系列炎癥介質(zhì)，包括心肌組織。當(dāng)炎癥因子高濃度表達(dá)時(shí)會(huì)出現(xiàn)左室功能進(jìn)展性失常、心肌重塑、肺水腫及心肌病。所以，心臟本身產(chǎn)生的和血液循環(huán)中的炎性相關(guān)因子可導(dǎo)致心臟損傷。

關(guān)鍵詞：心力衰竭;心肌重構(gòu);促炎細(xì)胞因子

引言

許多研究表明，炎癥反應(yīng)是引起心力衰竭發(fā)展及患者最終死亡的潛在重要因素，相關(guān)炎癥細(xì)胞因子通過對心臟和外周循環(huán)的有害效應(yīng)，促進(jìn)了心力衰竭的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭的許多臨床表現(xiàn)和特征都是由炎癥因子的生物學(xué)效應(yīng)引起的。這里需要強(qiáng)調(diào)的是，細(xì)胞因子本身不會(huì)引起心力衰竭，但是由于某種原因引起細(xì)胞因子的過表達(dá)會(huì)參與心力衰竭疾病的進(jìn)展。促炎細(xì)胞因子可能作為一種生物學(xué)機(jī)制，使心力衰竭惡化。促炎細(xì)胞因子所發(fā)揮的效應(yīng)之一是介導(dǎo)心肌收縮力，降低左室功能。此外，炎癥介質(zhì)在心肌重塑的過程中發(fā)揮著重要的作用，這其中包括引起心肌細(xì)胞肥大、胚胎基因表達(dá)改變、細(xì)胞外基質(zhì)降解以及介導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡[1]。炎癥介質(zhì)還可以通過和腎素-血管緊張素系統(tǒng)等相互作用，引起心肌重塑，加重心衰。

1. 腫瘤壞死因子-α

腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）屬于TNF家族，在心力衰竭中通過與TNFR1受體結(jié)合，既有負(fù)性肌力作用又能刺激心肌細(xì)胞肥厚和凋亡。隨著血漿TNF-α濃度的升高，心源性惡病質(zhì)的程度也隨之加重[2]，還有研究表明TNF-α輸注或心臟TNF-α過表達(dá)可造成動(dòng)物模型的心肌肥厚，同時(shí)出現(xiàn)心肌細(xì)胞凋亡、不良心室重塑和心臟收縮功能障礙[3]。心力衰竭中TNF-α激活心肌死亡的通路如下[3]：TNF-α與TNFR1受體的同源三聚體結(jié)合，通過死亡結(jié)構(gòu)域募集蛋白，形成死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物（death inducing signaling complex， DISC）。這引起半胱天冬酶8（caspase8）的分裂和激活[4]，進(jìn)而剪切并活化半胱天冬酶3（caspase3）。活化的caspase3裂解細(xì)胞基質(zhì)，引起細(xì)胞凋亡。腫瘤壞死因子樣凋亡誘導(dǎo)物（TNF-like weak inducer of apoptosis， TWEAK）是TNF超家族配體的一員，它除了能夠激活TNF-α/TNFR1通路間接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，還有促炎作用，促進(jìn)心肌間質(zhì)膠原蛋白的合成和沉積。有研究表明TWEAK過表達(dá)，可引起左室擴(kuò)張、左室纖維化、心功能失常，并增加了小鼠的死亡率[5]。

2.單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）

趨化因子通過與G蛋白偶聯(lián)的跨膜受體相互作用而發(fā)揮效應(yīng)，這種受體稱為趨化因子受體，位于靶細(xì)胞表面，趨化因子的過度激活可引起炎癥反應(yīng)，并導(dǎo)致細(xì)胞死亡和組織損傷。研究表明MCP-1在紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級為IV級的患者中表達(dá)水平最高[6]。MCP-1作為一種促炎趨化因子，產(chǎn)生與損傷或接觸其他細(xì)胞因子的反應(yīng)，這些細(xì)胞因子包括TNF-α和ATII，可以將炎癥細(xì)胞募集到心臟中，而這些炎癥細(xì)胞在心力衰竭的疾病發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。內(nèi)皮細(xì)胞、浸潤細(xì)胞和心肌細(xì)胞都會(huì)出現(xiàn)MCP-1表達(dá)。MCP-1通過其對單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的有力趨化作用而影響心力衰竭發(fā)生。MCP-1除了促使心肌中炎癥細(xì)胞浸潤外，還可通過其它機(jī)制影響心肌重構(gòu)。MCP-1誘導(dǎo)ICAM-1和其它細(xì)胞因子，包括IL-6和IL-8、金屬蛋白酶（MMPs）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）表達(dá)[7]。MCP-1可通過增加單核細(xì)胞活性氧（ROS）的產(chǎn)生而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激。心力衰竭患者M(jìn)CP-1水平越高，則ROS也越高[8]。實(shí)驗(yàn)研究證明，轉(zhuǎn)基因鼠MCP-1過度表達(dá)可引起心肌炎和心力衰竭。壓力和容暈負(fù)荷過度增高的心力衰竭模型中，MCP-1表現(xiàn)均上調(diào)[9]。一項(xiàng)研究顯示，血漿MCP-1水平與左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）呈負(fù)相關(guān)。無論何種病因的心力衰竭，其血漿趨化因子都增高[10]。

參考文獻(xiàn)

[1] Ferrari R， Bachetti T， Confortini R， et al. Tumor Necrosis Factor Soluble Receptors in Patients With Various Degrees of Congestive Heart Failure[J]. Circulation， 2005， 92（6）：1479-1486.

[2]Barreto F ， Rezende D C， Scaramello C B V， et al. Lack of evidence for regulation of cardiac P-type ATPases and MAP kinases in transgenic mice with cardiac-specific overexpression of constitutively active alpha（1B）-adrenoceptors[J]. Cochrane Database of Systematic Reviews， 2015， 7（5）：500-505.

[3]Baán J A， Varga Z V， Leszek P， et al. Myostatin and IGF-I signaling in end-stage human heart failure： a qRT-PCR study[J]. Translational Medicine， 2015， 13（1）：1-9.

[4]Premaratne G U， Ma L P， Fujita M， et al. Stromal Vascular Fraction Transplantation as an Alternative Therapy for Ischemic Heart Failure： Anti-inflammatory Role[J]. Cardiothoracic Surgery， 2011， 6（43）：1-10.

[5]Younger J， Parkitny L， Mclain D. The use of low-dose naltrexone（LDN） as a novel anti-inflammatory treatment for chronic pain[J]. Clinical Rheumatology， 2014， 33（4）：451-459.

[6]Caliskan M， Gullu H， Erdogan D， et al. Association between serum total antioxidant status and coronary microvascular function in idiopathic dilated cardiomyopathy[J]. Herz， 2015，40（3）：487-494.

[7]Yndestad A，? E， et al. Systemic inflammation in heart failure -The whys and wherefores[J]. Heart Failure Reviews， 2006， 11（1）：83-92.

[8]Bozkurt B， Mann D L， Deswal A. Biomarkers of inflammation in heart failure[J]. Heart Failure Reviews， 2010， 15（4）：331-341.

[9]Bozkurt B， Mann D L， Deswal A. Biomarkers of inflammation in heart failure[J]. Heart Failure Reviews， 2010， 15（4）：331-341.

[10]Waqar F， Dunlap S H， Gerson M C. What will be the role of I-123 MIBG in improving the outcome of medically treated heart failure patients[J]. Nuclear Cardiology， 2012， 19（6）：1198-1205.