知柏地黃丸對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能低下性激素水平及妊娠結(jié)局的影響

賈維寧 陳體輝 羅玉輝

摘要 目的：分析知柏地黃丸對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能低下（DOR）患者性激素水平級(jí)妊娠結(jié)局的影響，探究其可能的作用機(jī)制。方法：選取2015年1月至2017年1月瀘州市中醫(yī)醫(yī)院收治的DOR患者104例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組（n=53）和觀察組（n=51）。對(duì)照組采用激素人工周期治療，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予以知柏地黃丸加減辨證治療，連續(xù)治療6個(gè)月為1個(gè)療程。比較2組患者治療前、后卵巢血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、Treg免疫細(xì)胞情況、性激素指標(biāo)及2組患者隨訪期內(nèi)的妊娠結(jié)局、藥物不良反應(yīng)。結(jié)果：觀察組在下調(diào)DOR患者的收縮期峰值流速（S）/舒張末期流速（D）值、搏動(dòng)指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）基礎(chǔ)卵泡刺激素（FSH）、基礎(chǔ)雌二醇（E2）、FSH/LH水平方面較對(duì)照組更具優(yōu)勢(shì)，且在提升患者Treg細(xì)胞占比、CD4+T、CD8+T、CD4+T/CD8+T、自然受孕率、輔助生育技術(shù)受孕率方面效果更優(yōu)（均P<0.05）;且并未提高患者的藥物不良反應(yīng)率（P>0.05）。結(jié)論：知柏地黃丸輔助激素人工周期治療法加減辨治DOR，可有效提升患者Treg細(xì)胞免疫功能，改善卵巢血流動(dòng)力學(xué)水平，降低性激素水平，提升DOR患者妊娠結(jié)局水平，且安全性高，具有較高的臨床價(jià)值。

關(guān)鍵詞 卵巢儲(chǔ)備功能低下;知柏地黃丸;性激素水平;卵巢血流動(dòng)力學(xué);Treg免疫細(xì)胞;妊娠結(jié)局;安全性

Abstract Objective：To analyze the effects of Zhibai Dihuang Pill on the outcome of pregnancy with sex hormone level in patients with low ovarian reserve（DOR）and explore the possible mechanism.Methods：A total of 104 patients were randomly divided into a control group（n=53）and a study group（n=51）.The control group was treated with hormone artificial cycle，and the study group was treated with Zhibai Dihuang Pill on the basis of the control group，with a course of 6 months.The ovarian hemodynamics，Treg immune cells，sex hormones，pregnancy outcome and adverse drug reactions were compared between the 2 groups before and after treatment.Results：Zhibai Dihuang Pill was superior to the control group in reducing the levels of S/D，RI，PI，F(xiàn)SH，E2 and FSH/LH in patients with low ovarian reserve function，and it had better effects in increasing Treg cell proportion，CD4+T，CD8+T，CD4+T/CD8+T，natural conception rate and assisted reproductive technology conception rate（P<0.05），and did not increase the adverse drug reaction rate（P>0.05）.Conclusion：Zhibai Dihuang pill can effectively improve Treg cell immune function，improve the level of ovarian hemodynamics，reduce the level of sexual hormones，improve the level of pregnancy outcome of DOR patients，and has high safety，with high clinical value.

Keywords Decline in ovarian reserve; Zhibai Dihuang Pill; Sex hormone level; Ovarian hemodynamics; Treg immune cells; Pregnancy outcome; Safety

卵巢儲(chǔ)備是指女性卵巢皮質(zhì)內(nèi)含有的原始卵泡，原始卵泡在女性胚胎期間發(fā)育得來(lái)，數(shù)據(jù)固定，卵巢儲(chǔ)備功能是反應(yīng)原始卵泡發(fā)育為成熟卵泡過(guò)程及對(duì)促性腺素的反應(yīng)敏感的一種能力[1]。卵巢儲(chǔ)備功能是反映女性生育能力和內(nèi)分泌功能的關(guān)鍵指標(biāo)。卵巢儲(chǔ)備功能低下（Decline in Ovarian Reserve，DOR）是指女性成熟卵泡數(shù)量或（和）質(zhì)量下降、相關(guān)激素分泌功能下降的狀態(tài)，進(jìn)一步可發(fā)展為卵巢功能早衰甚至不孕。中醫(yī)學(xué)理論體系經(jīng)過(guò)數(shù)千年的發(fā)展，診治疾病以“整體論”“系統(tǒng)論”見(jiàn)長(zhǎng)，在治療慢性病、疑難雜癥、多因性疾病中發(fā)揮重要作用。DOR作為一種慢性病、多因性疾病，中醫(yī)藥治療有特殊優(yōu)勢(shì)[2-3]。雖然中醫(yī)體系里沒(méi)有較為明確的與DOR對(duì)應(yīng)的中醫(yī)病名，但中醫(yī)學(xué)中的“月經(jīng)后期”“月經(jīng)稀發(fā)”“月經(jīng)先后無(wú)定期”“月經(jīng)過(guò)少”“不孕”“崩漏”“經(jīng)斷前后諸癥”“年未老而經(jīng)水?dāng)唷钡茸C在癥狀、體征上與DOR有較為緊密的關(guān)聯(lián)性[4]。在對(duì)上述中醫(yī)疾病中醫(yī)藥治療文獻(xiàn)分析的基礎(chǔ)上，本研究采用知柏地黃丸加減辨治DOR，觀察其對(duì)患者性激素、妊娠結(jié)局、Treg免疫功能、卵巢血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的影響，以期分析知柏地黃丸治療DOR的部分作用機(jī)制，為臨床優(yōu)化中醫(yī)藥治療DOR提供參考?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2017年1月瀘州市中醫(yī)醫(yī)院收治的DOR患者104例作為研究對(duì)象，按照就診順序編號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=53例）和觀察組（n=51例）。2組患者年齡、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、病程、孕次、產(chǎn)次、中醫(yī)證型比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批件號(hào)：2017年第2號(hào)）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 患者均符合《實(shí)用婦產(chǎn)科診斷和治療技術(shù)》《婦產(chǎn)科疾病診斷與鑒別診斷》（第2版）中關(guān)于DOR的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病情診斷：1）年齡<35歲;2）基礎(chǔ)FSH為10～40 IU/L，或FSH/LH比值>3.6;3）E2≤20 pg/mL，或E2≥80 pg/mL;4）月經(jīng)稀少或失調(diào)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)西醫(yī)確診為DOR后，由經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床婦科中醫(yī)師按照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中的“月經(jīng)后期”“月經(jīng)稀發(fā)”“月經(jīng)先后無(wú)定期”“月經(jīng)過(guò)少”“不孕”“崩漏”“年未老而經(jīng)水?dāng)唷辈∶M(jìn)行中醫(yī)辨證分型，將患者歸為：1）陰虛火旺型：月經(jīng)周期紊亂，五心煩熱，夜寐不安，烘熱汗出;2）腎虧血虛型：月經(jīng)失調(diào)，腰膝酸軟，心悸，頭暈耳鳴，失眠多夢(mèng)，神疲乏力，煩躁易怒，性欲減退等;3）肝血虧虛：月經(jīng)周期延后，量少，色淡無(wú)塊，小腹隱涌，頭暈眼花，心悸少寐，面色蒼白或萎黃，舌質(zhì)淡紅，脈細(xì)弱;4）肝氣郁滯：月經(jīng)周期延后，量少，色黯紅或有小血塊，小腹脹痛或胸腹、兩脅、乳房脹痛，舌苔正常，脈弦;5）血寒凝滯：月經(jīng)周期延后，量少，色黯有血塊，小腹冷痛，得熱減輕，畏寒肢冷，苔白，脈沉緊;6）痰濕阻滯：月經(jīng)量少，色淡紅，質(zhì)黏膩，形體肥胖，胸悶嘔惡，或帶多黏稠，苔白膩，脈滑;7）瘀滯胞宮：月經(jīng)量少，色紫黑，有血塊，小腹脹痛，拒按，血塊排出后脹痛減輕，舌正?；蜃削?，或有瘀點(diǎn)，脈細(xì)弦澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡20～35歲;2）均符合DOR西醫(yī)、中醫(yī)陰虛火旺、腎虧血虛、肝血虧虛、肝氣凝滯、血寒凝滯、痰濕阻滯、瘀滯胞宮證診斷標(biāo)準(zhǔn);3）經(jīng)檢查丈夫生育功能、性功能正常，夫妻入組研究方案時(shí)間范圍內(nèi)有生育需求;4）信任中醫(yī)藥治療并能嚴(yán)格遵醫(yī)治療;5）患者夫妻了解參加此次研究利弊，具備條件配合研究方案中各項(xiàng)配合工作條件，并原因配合各項(xiàng)研究工作，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）有其他生殖系統(tǒng)相關(guān)器質(zhì)性疾病者;2）合并嚴(yán)重呼吸、循環(huán)、消化、泌尿、血液、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等不宜生育者;3）入組前3個(gè)月內(nèi)有激素治療史者;4）參加過(guò)其他類似研究者;5）夫妻分居異地者;6）伴有原因不明的陰道出血或子宮內(nèi)膜增生者;7）不符合激素替代療法指征者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）受試者無(wú)法按照既定治療方案治療，影響治療的有效性和安全性評(píng)價(jià)者;2）治療過(guò)程中患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件、并發(fā)癥和特殊生理變化，無(wú)法繼續(xù)完成既定方案者;3）因非治療原因致療程未結(jié)束患者退出試驗(yàn)、失訪或死亡者;4）中途因自身原因退出者;5）隨訪資料不完整者。

1.6 治療方法 2組患者均采用激素人工周期治療：芬嗎通（雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝，Abbott Healthcare Products B.V.，批準(zhǔn)文號(hào)：H20150345）?；颊哂谠陆?jīng)第3天開(kāi)始服用，1片/d，連用28 d，下次月經(jīng)第3天重復(fù)使用。連續(xù)治療6個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程，服用時(shí)遵循包裝上標(biāo)注的順序服用。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上再予以知柏地黃丸加減辨治治療。知柏地黃丸組方：川黃柏10 g、炙知母10 g、熟地黃10 g、懷山藥10 g、山萸肉10 g、茯苓10 g、牡丹皮10 g、丹參10 g、白芍10 g、赤芍10 g、雞血藤20 g、菟絲子15 g。根據(jù)中醫(yī)證型加減辨治：陰虛火旺型患者用基本方;腎虧血虛型加用枸杞子、肉桂、杜仲、制附片各5 g;肝血虧虛加用川芎、當(dāng)歸各3 g，防風(fēng)、菊花各10 g，生地黃15 g;肝氣凝滯加用香附、白術(shù)、茯苓各10 g，附子3 g;血寒凝滯加用當(dāng)歸、人參、桂枝、麥門冬各5 g，阿膠、生姜、甘草各10 g，半夏、川芎各3 g;痰濕阻滯加用半夏、陳皮、枳實(shí)、竹茹、白術(shù)、天麻、鉤藤各5 g;瘀滯胞宮加用小茴香、干姜、延胡索、沒(méi)藥、當(dāng)歸、川芎、桂枝、蒲黃、五靈脂各5 g。每日1劑，煎湯，早晚溫服，連續(xù)治療6個(gè)月為1個(gè)療程。2組患者均于治療期間監(jiān)測(cè)性激素相關(guān)指標(biāo)、進(jìn)行懷孕指導(dǎo)，符合人工輔助受孕指征者告知患者，評(píng)估用輔助技術(shù)的可行性，對(duì)選擇行人工輔助受孕者進(jìn)行指導(dǎo)。

1.7 觀察指標(biāo)

比較2組患者治療前、后卵巢血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：收縮期峰值流速（S）/舒張末期流速（D）值、搏動(dòng)指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）;Treg免疫細(xì)胞情況：Treg細(xì)胞占比、CD4+T、CD8+T、CD4+T/CD8+T;性激素指標(biāo)：基礎(chǔ)卵泡刺激素（FSH）、基礎(chǔ)雌二醇（E2）、基礎(chǔ)FSH/LH變化情況;完成1個(gè)療程治療后，2組患者均隨訪1年6個(gè)月，統(tǒng)計(jì)并比較2組患者隨訪期內(nèi)的妊娠結(jié)局（自然妊娠率、輔助生育技術(shù)受孕率）。收集并比較治療過(guò)程中2組患者藥物不良反應(yīng)情況。

1.7.1 卵巢血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 患者入組后治療前、完成治療后，由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師采用飛利浦SHD14000彩色多普勒血流顯像超聲儀對(duì)卵巢動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，分別取5個(gè)心動(dòng)周期的S/D、PI、RI的均值作為統(tǒng)計(jì)值觀察血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)標(biāo)變化。

1.7.2 血清Treg細(xì)胞免疫檢測(cè) 抽取月經(jīng)期第3～5 d的外周靜脈血，采用不同熒光標(biāo)記的鼠抗人CD4、CD25、Foxp3單克隆抗體標(biāo)記外周血淋巴細(xì)胞，流式細(xì)胞術(shù)定量檢測(cè)Treg細(xì)胞。

1.7.3 性激素指標(biāo)檢測(cè) 患者入組未治療前、完成治療后分別于月經(jīng)周期第2～4天采集空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）監(jiān)測(cè)血清FSH、E2、FSH/LH。試劑盒均購(gòu)自南京建成生物工程研究所。嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書操作。

1.7.4 妊娠結(jié)局 患者治療期間、隨訪期間，定期或者患者根據(jù)臨床反應(yīng)申請(qǐng)檢測(cè)血清β-HCG陽(yáng)性，則腹部超聲檢查，二者均符合受孕判斷標(biāo)準(zhǔn)則為受孕。

1.7.5 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)收集 治療過(guò)程中指導(dǎo)患者觀察藥物不良反應(yīng)，每月監(jiān)測(cè)1次血常規(guī)、肝功、腎功，綜合判定是否出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，用t檢驗(yàn)進(jìn)行。計(jì)數(shù)資料用率例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后卵巢血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較完成治療后2組患者S/D、RI、PI均較治療期前明顯下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組（均P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 2組患者治療前后Treg細(xì)胞指標(biāo)比較 完成治療后，2組患者Treg細(xì)胞占比、CD4+T、CD8+T、CD4+T/CD8+T較治療前明顯提升，且觀察組Treg細(xì)胞占比、CD4+T、CD4+T/CD8+T明顯高于對(duì)照組（均P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 2組患者治療前后性激素指標(biāo)比較 2組患者治FSH、E2、FSH/LH均較治療前明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.4 2組患者隨訪期內(nèi)妊娠結(jié)局比較 觀察組患者隨訪期內(nèi)自然受孕率、輔助生育技術(shù)受孕率均明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表5。

2.5 2組患者治療期間藥物不良反應(yīng)率比較 2組患者治療過(guò)程中藥物不良反應(yīng)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表6。

3 討論

目前西醫(yī)關(guān)于DOR較為明確的發(fā)病機(jī)制有內(nèi)分泌學(xué)說(shuō)、醫(yī)源性因素、自身免疫性因素、遺傳因素、感染因素、酶學(xué)障礙、卵巢血流動(dòng)力學(xué)障礙等。性激素紊亂是DOR患者的主要臨床表現(xiàn)之一，臨床研究較多，性激素和DOR之間互為因果，互相促進(jìn)，因此性激素相關(guān)指標(biāo)是診斷、治療觀察最為重要的指標(biāo)。自身免疫因素近年來(lái)受到DOR患者的高度重視，越來(lái)越多的臨床炎性顯示，細(xì)胞免疫于卵巢儲(chǔ)備功能之間關(guān)系密切[6-7]。T細(xì)胞通過(guò)表達(dá)和分泌的細(xì)胞因子作用于β細(xì)胞，分泌出對(duì)抗卵巢組織的抗體達(dá)到破壞卵泡，降低卵巢功能的作用。因此本研究將Treg免疫細(xì)胞指標(biāo)作為研究DOR療效機(jī)制的指標(biāo)之一。臨床數(shù)據(jù)顯示，在育齡期不孕女性中，約10%的患者因卵巢功能早衰導(dǎo)致不孕。DOR不僅影響女性生育功能，性激素的異常分泌可導(dǎo)致女性出現(xiàn)一系列臨床癥狀，影響患者身心健康，受到臨床醫(yī)生和患者的高度重視[8-9]。目前臨床對(duì)于DOR的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但多種原因的綜合作用導(dǎo)致其發(fā)病急病情進(jìn)展是較為明確的理論。DOR患者臨床表現(xiàn)為性激素分泌異常，西醫(yī)據(jù)此以激素調(diào)節(jié)為治療DOR的主要手段[10]，但因激素分泌受到諸多影響，患者的療效受到個(gè)體因素的影響較大，并不能獲得穩(wěn)定的臨床療效，且激素調(diào)節(jié)藥物不良反應(yīng)大，對(duì)于需要長(zhǎng)期服藥治療者而言，治療依從性受到嚴(yán)重影響，因此西藥治療DOR并無(wú)優(yōu)勢(shì)，而近年來(lái)中醫(yī)在治療DOR方面取得較好的臨床療效[11]。

目前中醫(yī)體系對(duì)DOR的認(rèn)知尚未統(tǒng)一，總結(jié)臨床中醫(yī)學(xué)家對(duì)DOR與中醫(yī)病名的對(duì)標(biāo)，主要有“月經(jīng)后期”“月經(jīng)稀發(fā)”“月經(jīng)先后無(wú)定期”“月經(jīng)過(guò)少”“不孕”“崩漏”“經(jīng)斷前后諸癥”“年未老而經(jīng)水?dāng)唷钡龋嗅t(yī)八綱辨證以陰虛火旺、腎虧血虛、肝血虧虛、肝氣凝滯、血寒凝滯、痰濕阻滯、瘀滯胞宮為主[12-13]。總結(jié)中醫(yī)對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究認(rèn)為，病本在腎。腎藏精，主生殖，故調(diào)經(jīng)種子重在補(bǔ)腎;婦女以血為本，故調(diào)經(jīng)種子貴在養(yǎng)血;婦女以肝為重，肝郁可致不孕，不孕可致肝郁，故調(diào)經(jīng)種子妙在疏肝[14-15]?！端貑?wèn)》云：“天癸者，陰精也。蓋腎屬水，癸亦屬水，由先天之氣蓄極而生，故謂陰精為天癸也”。張景岳認(rèn)為：“種子之方本無(wú)定軌，因人而藥各有所宜”“真陰所居，惟腎為主。該腎為經(jīng)血之海，五臟之本……腎水虧則孤陽(yáng)無(wú)主而虛火熾”[16-17]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)結(jié)合中醫(yī)理論分析DOR的病機(jī)為：腎精虧耗，腎陰不足為實(shí)，相火偏旺為標(biāo)，標(biāo)本虛實(shí)致心-腎-子宮軸失調(diào)，故中醫(yī)治療DOR應(yīng)以滋陰降火、調(diào)和陰陽(yáng)達(dá)到調(diào)治心腎子宮生殖軸為基本原則。

知柏地黃湯出自《醫(yī)宗金鑒》，具有滋陰降火之功效，主陰虛熱盛疾。知柏地黃丸由六味地黃丸衍生而來(lái)，知母地黃丸是在六味地黃丸的基礎(chǔ)上加上知母、黃柏，六味地黃丸是益腎填精、滋補(bǔ)腎水經(jīng)典名方，腎水足則相火得安。加上知母、黃柏組成的清下焦相火;加上丹參、雞血藤、白芍、赤芍具有養(yǎng)血活血之功，菟絲子是經(jīng)典的以陽(yáng)養(yǎng)陰中藥。諸藥合用共奏滋陰降火、調(diào)和陰陽(yáng)之功。

本研究采用知柏地黃丸加減辨治DOR患者，與單純西藥治療比較，在改善患者性激素紊亂、提升Treg細(xì)胞免疫功能，改善卵巢血流動(dòng)力學(xué)功能，達(dá)到提升患者生殖功能方面更具優(yōu)勢(shì)，且并未增加藥物不良反應(yīng)。

綜上所述，知柏地黃丸輔助激素人工周期治療法加減辨治DOR，可有效提升患者Treg細(xì)胞免疫功能，改善卵巢血流動(dòng)力學(xué)水平，降低性激素水平，提升DOR患者妊娠結(jié)局水平，且安全性高，具有較高的臨床價(jià)值。

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（2019-05-11收稿 責(zé)任編輯：芮莉莉）