人類免疫缺陷病毒感染的個體化抗病毒治療

吳雪韻 沈銀忠

摘 要 人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染者的醫(yī)學處置是重要的公共衛(wèi)生和臨床醫(yī)學命題。由于目前尚無治愈HIV感染的方法，“一旦感染終身服藥”是有效防止感染個體進入免疫缺陷狀態(tài)和疾病傳播的策略。在眾多研究者的努力下，不同作用機制、劑型的抗HIV藥物不斷涌現(xiàn)，一線治療推薦方案朝著便捷、高效、低毒的方向發(fā)展。但是不同個體有不同需求，藥物的特性、患者的特點以及病毒株的耐藥性是選擇個體化抗病毒治療藥物的基礎，在初始治療、藥物轉換時需加以考慮。同時，對療效、不良反應與其它并發(fā)癥的合理監(jiān)測有助于及時調整藥物。

關鍵詞 人類免疫缺陷病毒 艾滋病 藥物治療 高效抗逆轉錄病毒療法

中圖分類號：R512.91 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）11-0006-04

Individualized antiviral therapy for human immunodeficiency virus infection*

WU Xueyun**， SHEN Yinzhong***

（Department of Infection and Immunology， Shanghai Public Health Clinical Center， Shanghai 201508， China）

ABSTRACT Treatment of human immunodeficiency virus （HIV） infection is a substantial aspect both in public health and clinical medicine. Since there is no cure for the infectious disease， taking medicine for the rest life may be the optimal strategy for avoiding immunodeficiency and pathogen transmission. The joint effort of scientists over decades has fostered the development of many antiretroviral drugs with various mechanisms and formulations and has pushed the first-line therapy towards highfeasibility， high-efficacy and low-toxicity. When it comes to a specific individual， clinicians should consider the interplay among drug characters， patient conditions and viral resistance， especially at the time of treatment initiation and conversion. Monitoring of drug efficacy and side effects as well as other comorbidities should always be carried out to facilitate the decision on therapy alteration.

KEy WORDS human immunodeficiency virus； AIDS； therapeutics； highly active antiretroviral therapy

自20世紀90年代被稱之為“雞尾酒”的高效抗逆轉錄療法問世以來，人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染者的預期壽命得到了很大幅度的延長，機會性感染、腫瘤等艾滋病定義性疾病的發(fā)病率在逐年下降。與此同時，感染者中諸如心血管疾病、肝臟疾病、腎臟疾病及認知功能障礙等與老齡化相關的非艾滋病定義性疾病逐漸進入了人們的視野。由于目前還不能完全治愈HIV感染，終身服藥是大多數(shù)患者唯一的選擇。近年來，越來越多的抗HIV藥物研發(fā)上市，給患者和醫(yī)師提供了更多的選擇，也為趨利避害的個體化抗病毒治療創(chuàng)造了條件。個體化的抗病毒治療將感染者既往、現(xiàn)在和未來的生理及社會狀態(tài)，病原在個體、群體和社會中的流行情況一并納入考慮范圍，體現(xiàn)了整體和人本主義的醫(yī)療觀。

1 個體化的初始治療

對于從未接受過抗逆轉錄病毒治療的HIV感染者，早期合理選擇藥物不僅對盡早控制體內病毒載量、減小病毒儲存庫至關重要，也減少了后期換藥的風險。一般采用2種核苷類反轉錄酶抑制劑（nucleoside reverse transcriptase inhibitors， NRTIs）作為“骨干藥物”，另加1種其他類型抗逆轉錄病毒藥物的組合。骨干藥物可在阿巴卡韋、恩曲他濱、拉米夫定、替諾福韋或丙酚替諾福韋及齊多夫定中選擇。第3種藥物可使用整合酶抑制劑（integrase inhibitors， INSTIs）、非核苷類逆轉錄酶抑制劑（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors， NNRTIs）或增效蛋白酶抑制劑（boosted protease inhibitors， bPIs）。對于無特殊生理狀況（如妊娠狀態(tài)）及伴隨疾病的感染者，在藥物可及的情況下，可選擇指南推薦的一線優(yōu)選藥物組合。

目前，包括世界衛(wèi)生組織、中華醫(yī)學會、歐洲艾滋病臨床協(xié)會、美國衛(wèi)生和人力服務部（Department of Health and Human Services， DHHS）在內的主流組織[1-4]都將INSTIs的方案列入成人及青少年一線用藥。INSTIs固然有其優(yōu)點：藥物間相互作用小、毒性小、耐藥屏障高、有服藥負擔小的復方劑型。這些優(yōu)點顯著增加了患者服藥耐受性和依從性，也降低了病毒學失敗的風險。但是其高昂的價格使得許多患者望而卻步，不適合在我國經(jīng)濟水平欠發(fā)達的地區(qū)推廣。

依非韋倫（efavirenz， EFV）是一種NNRTIs，適用人群廣（3歲及以上兒童及青少年、孕產婦、成人均可使用），服用方便（每日1次給藥，且無食物禁忌），病毒抑制效果好，且組織穿透力強。這些優(yōu)勢使得其成為世界范圍內最受歡迎的抗HIV藥物之一。我國《國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊》也將EFV納入推薦的一線方案。近年有研究認為使用EFV者相比使用INSTIs者出現(xiàn)更多中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、皮疹等藥物不良反應，故DHHS將含EFV的方案列于含INSTIs之后。然而，對于許多HIV感染者，INSTIs仍不可長期穩(wěn)定獲得。在包括我國學者在內的各國艾滋病專家的共同努力下，減量EFV方案（400 mg/d）的安全性和有效性得到了科學的驗證[5-7]，已成為WHO最新抗HIV指南[1]中推薦的一線方案。正如《中國艾滋病診療指南（2018版）》中指出的那樣，減量EFV方案對于我國大多數(shù)初治且無高度耐藥的患者不失為一種合理的選擇。

對于妊娠患者用藥的考慮包括：妊娠前3月不可使用多替拉韋；不推薦使用含增效劑考比司他的藥物；目前尚無足夠證據(jù)支持含丙酚替諾福韋、比克他韋及多拉韋林成分的藥物用于妊娠期婦女。此外，在給任何育齡期女性含多替拉韋成分的藥物之前，須確認患者的非妊娠狀態(tài)。

對于合并其他感染的患者，應根據(jù)可能的藥物間相互作用選擇及調整藥物，并根據(jù)相應指南選擇合適的抗病毒藥物啟動時機。對于有骨質疏松、骨量減少者應避免使用替諾福韋酯。有肝、腎損傷者，藥物劑量調整可具體參考：https：//aidsinfo.nih.gov/guidelines/brief-html/1/ adult-and-adolescent-arv/44/arv-dosing-for-renal-or-hepaticinsufficiency。

雙藥方案可能是抗逆轉錄病毒治療的未來發(fā)展方向。有部分臨床試驗結果支持初治患者中使用雙藥方案（如多替拉韋+拉米夫定[8]、洛匹那韋/利托那韋+拉米夫定[9]、達蘆那韋/利托那韋+拉替拉韋[10]），其中多替拉韋+拉米夫定的雙藥復合制劑已分別于去年4月和7月在美國和歐盟獲批上市，用于年齡在12歲以上、體重≥40 kg、并且對INSTIs及拉米夫定無耐藥的初治患者。既往認為雙藥方案僅可在骨干藥物使用受限時嘗試使用，部分是因為缺少對高病毒載量的患者治療效果的數(shù)據(jù)。在高活性的抗病毒藥物的基礎上，未來會有更多涉及雙藥初治方案的臨床試驗。也有學者對雙藥方案更高的耐藥突變風險產生顧慮，需要進一步的探討和研究，以明確獲益最大人群。

2 藥物轉換

有3種情況需要轉換抗病毒藥物：一是長期處于病毒抑制狀態(tài)的患者，希望減少服藥負擔、減小長期的藥物毒性，即藥物簡化；二是病毒學失敗或反彈的患者；三是避免藥物間相互作用。第三種情形可參考初治或病毒學失敗者的用藥方法，對于前兩種情形敘述如下。

2.1 藥物簡化

藥物簡化是提高患者依從性的重要方法。良好的服藥依從性是有效抗病毒治療的關鍵，可減少病毒反彈、機會性感染、免疫損傷及死亡的風險[11]。藥物簡化有多重含義：一為用藥便捷性的提升，二為用藥次數(shù)的減少，三為成分數(shù)目的減少。

口服藥物主流簡化方向是每日1次的固定劑型復方制劑，有著提高依從性和降低醫(yī)療支出的雙重優(yōu)勢。既往有病毒學失敗的患者應注意調整后的藥物有無交叉耐藥的可能。目前國內關于藥物長期毒性討論較多的是NRTIs，特別是替諾福韋酯。我國已上市含丙酚替諾福韋的復方制劑劑型，可部分解決替諾福韋酯帶來的骨骼腎臟毒性問題。由于藥物代謝動力學的原因，一些藥物需要1 d內多次服用，如無法找到相應的緩釋或高劑量劑型，也可更換為病毒抑制活性不低于原藥的藥物。例如洛匹那韋/利托那韋可更換為達蘆那韋/考比司他或INSTIs類藥物。我國新上市的長效融合抑制劑艾博衛(wèi)泰使用方法為每周1次靜脈滴注，同時需每日服用2種非核苷類藥物，對于既往使用基于洛匹那韋/利托那韋3藥方案的患者，可減輕部分服藥負擔。

更為激進的策略是減少方案中NRTIs的數(shù)量，甚至不包含該類藥物。這種方法主要著眼于解決HIV感染者人群老齡化所帶來的伴隨疾病、合并用藥及藥物間相互作用等問題。一系列研究探討了在無病毒學失敗或耐藥的病毒學抑制人群中使用兩藥方案的可能性，目前有臨床試驗依據(jù)的方案有：多替拉韋+利匹韋林[12]、多替拉韋+拉米夫定[13]、bPI+拉米夫定[14-16]。雙藥方案除了口服劑型，還有長效針劑。在2019年逆轉錄病毒和機會性感染會議上，發(fā)布了雙成分肌肉注射針劑（包含INSTIs類藥物cabotegravir和NNRTIs類藥物利匹韋林）轉換用藥的48周數(shù)據(jù)[17]。研究納入無病毒學失敗史，HIV RNA<50維持滿6個月，且正在服用2種NRTIs加第3種口服藥物（NSTIs、NNRTsI或PIs）的感染者，隨機1∶1分配入延續(xù)用藥組和針劑轉換組。針劑組第1次接受負荷劑量（cabotegravir 600 mg，利匹韋林900 mg），后調整至每月1次肌肉注射（400 mg/600 mg）。48周時轉換組病毒抑制率（HIV RNA<50拷貝/ml）為93%，非劣效于延續(xù)用藥組（病毒抑制率95%，非劣效性界值為6%）。兩組3～4級不良事件發(fā)生率類似。會議上有學者指出，延長藥物半衰期及新型給藥方式將是大幅減少給藥頻率的關鍵?？梢娫谀軌蚓S持有效的藥物濃度和抗病毒活性的情況下，成分數(shù)目的合理減少不僅不降低治療效果，還能提高依從性。不過已有的大多數(shù)單藥臨床試驗提示單藥方案會導致更多病毒學失敗和反彈，尤其是在CD4較低和病毒載量高的患者中[18]。有學者認為病毒儲存庫小的患者可能是單藥治療的最大收益人群，而盡早開始抗逆轉錄病毒治療是限制病毒儲存庫大小的基因多態(tài)性的可行方法。在近期發(fā)表的一項隨機、對照、多中心、開放標簽、非劣效性研究中，研究人員納入99名在感染HIV后180 d內開始抗病毒治療，既往無病毒學失敗和用藥中斷，無重要的INSTIs耐藥突變，且維持 HIV RNA<50拷貝/ml至少48周的患者，隨機2∶1分配入多替拉韋單藥轉換組（多替拉韋50 mg/d）和延續(xù)用藥組。第48周時發(fā)現(xiàn)，所有患者均達到病毒學抑制（HIV RNA<50拷貝/ml），且兩組不良事件發(fā)生率類似[19]。該研究證實了單藥療法在合適的人群中仍有應用價值。此外，廣泛中和抗體等新出現(xiàn)的藥物也使得單藥治療有了進一步發(fā)展的可能。

還有學者對間斷用藥的可行性進行了研究。QUATUOR試驗[20]納入636名病毒載量<50拷貝/ml且無耐藥突變的患者，一組患者延續(xù)以往的3藥方案，另一組患者隔日使用既往的3藥方案，48周時發(fā)現(xiàn)隔日組維持病毒抑制的患者比例并不比延續(xù)用藥組顯著減少（分別為95.6%和97.2%）。但是兩組人群病毒學失敗者中，隔日組發(fā)生耐藥突變的比例仍高于延續(xù)用藥組（3/6和1/4），且隔日組相比延續(xù)用藥組并無不良反應上的顯著獲益?；蛟S研發(fā)出更長效的藥物是未來進一步簡化用藥的基石。

2.2 病毒學失敗或反彈的藥物轉換

我國“病毒學失敗”定義為使用抗病毒藥物48周后連續(xù)2次血漿HIV RNA>200拷貝/ml。病毒學反彈定義為體內檢測不到HIV一段時間后再次出現(xiàn)HIV RNA>200拷貝/ml。一旦出現(xiàn)以上情況，應盡可能在4周內進行病毒基因耐藥檢測，并選擇至少2種尚有抗病毒活性的藥物形成方案。對于沒有使用過INSTIs或使用過INSTIs但沒有INSTIs耐藥突變的患者，可轉換至含多替拉韋的方案；沒有PIs耐藥突變的患者，可轉換至含bPIs的方案[1]。出現(xiàn)復雜耐藥模式時，可嘗試融合抑制劑（恩夫韋肽）、CCR5受體拮抗劑（馬拉維諾）或接觸后抑制劑。具體可參考《人類免疫缺陷病毒/艾滋病抗病毒治療換藥策略專家共識》[21]。

尋找病毒學失敗或反彈的原因也很重要，尤其是患者的依從性和耐受性。因服藥負擔大而依從性不佳時可考慮轉換為固定劑型的復方制劑。藥物耐受性不佳時可根據(jù)患者的具體情況調換藥物。部分患者病毒抑制效果不滿意可能與前期藥物選擇不當有關，例如含利匹韋林的方案在病毒載量>100 000拷貝/ml或CD4細胞計數(shù)<200個/μl時效果不佳。目前尚無證據(jù)支持病毒學失敗的患者轉換為雙藥方案。

3 監(jiān)測

HIV感染者需要終身服藥，其病毒抑制情況、免疫狀態(tài)是評估治療效果、指導用藥的重要參考。長期用藥會帶來一定程度的藥物毒性積累，患者出現(xiàn)臨床癥狀時可能已為時過晚。越來越多的國外臨床隊列研究納入了心血管功能、肝腎功能、脂代謝、骨代謝等相關的指標，間接提示我們要在臨床工作中重視隨訪患者一般體檢項目。HIV感染者作為性傳播疾病的高危人群，其伴隨的淋病奈瑟菌、梅毒螺旋體、人乳頭瘤病毒等病原感染及其導致的疾病也應當?shù)玫街匾暫秃Y查。有合并用藥者要盡量避免產生明顯藥物間相互作用的藥物組合，如必須使用，則應密切監(jiān)測血藥濃度和可能發(fā)生的不良事件。

臨床工作中可監(jiān)測的項目有：外周血CD4+ T細胞計數(shù)、病毒載量、耐藥基因檢測（主要是轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑的耐藥突變）、HLA-B*5701檢測（如果考慮用阿巴卡韋）、病毒噬性檢測（如果考慮用CCR5拮抗劑）、乙型肝炎病毒血清學檢測、丙型肝炎病毒抗體檢測和核酸檢測、結核篩查、性傳播疾病篩查、巴氏宮頸涂片、血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能、肝功能、電解質、空腹血糖和血脂。對于有肝腎功能不全等基礎疾病狀態(tài)的患者，須個體化開展監(jiān)測項目。

4 結語

總的來說，便捷、高效、低毒是抗逆轉錄病毒治療的發(fā)展方向。復方單片制劑、注射劑型、生物抗體制劑等新藥將給患者帶來更多的選擇，但也應注意適用人群。往往有病毒學失敗史和依從性差的患者需要根據(jù)病毒耐藥基因檢測的結果調整方案，而有伴隨疾病的患者需要避免特定的藥物。個體化的抗病毒治療離不開優(yōu)秀的藥物、合適的藥物組合及負責的隨訪監(jiān)測，也離不開社會各界對HIV感染者的支持和包容，更離不開艾滋病防治從事人員的堅守努力和開拓創(chuàng)新。

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