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    氫溴酸加蘭他敏藥物樹脂緩釋微囊的制備

    2020-06-23 09:32:05徐佳劉宏飛
    上海醫(yī)藥 2020年11期

    徐佳 劉宏飛

    摘 要 目的:以陽離子交換樹脂為載體,采用靜態(tài)法制備氫溴酸加蘭他敏藥物樹脂,并以乳化溶劑揮干法對(duì)其包衣制備緩釋微囊。方法:考察溫度、樹脂粒徑等對(duì)載藥率的影響,確定最佳工藝;以乳化溶劑揮干法對(duì)浸漬處理的載藥樹脂進(jìn)行包衣,以釋放率為指標(biāo),考察丙烯酸樹脂用量、溫度對(duì)包衣的影響,確定包衣工藝。結(jié)果與結(jié)論:當(dāng)加入藥物量一定,樹脂用量越少、粒徑越小和溫度越高,交換量越大;考察包衣工藝時(shí),溫度越高和丙烯酸樹脂用量越少,藥物釋放越快。最終確定丙烯酸樹脂用量7 mg、包衣溫度30 ℃制備的樹脂微囊具有明顯緩釋效果。

    關(guān)鍵詞 氫溴酸加蘭他敏 離子交換樹脂 緩釋微囊 包衣

    中圖分類號(hào):R944.9; R971 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A 文章編號(hào):1006-1533(2020)11-0093-05

    Preparation of microcapsules of galantamine hydrobromide drug resin

    XU Jia1*, LIU Hongfei2

    (1. Shanghai Meiyou Pharmaceutical Co., Ltd., Shanghai 100055, China; 2. School of Pharmacy, Jiangsu University, Jiangsu Zhenjiang 212013, China)

    ABSTRACT Objective: Galantamine hydrobromide resinates were prepared by a static method using the cation-exchange resin as a carrier and then the drug resin was coated by emulsion-evaporation method to prepare sustained-release microcapsules. Methods: The effects of temperature, particle size of ion exchange resin and other factors on drug loading rate were investigated to determine the best drug loading process. The impregnated resin was prepared as the sustained-release microcapsules by an emulsion-evaporation method. The effects of the amount of acrylic resin and temperature on the coating were investigated using the release rate as the index to determine the coating process. Results & Conclusion: When the amount of drug added was fixed, the less the resin dosage, the smaller the particle size, the higher the temperature, the greater the exchange volume. When the factors affecting the coating process were investigated, the higher the temperature and the less the amount of acrylic resin, the faster the drug release. It was finally determined that the resin microcapsules prepared with 7 mg of acrylic resin at coating temperature of 30 ℃ had a significant sustained-release effect.

    KEy WORDS galantamine hydrobromide; ion exchange resin; microcapsules; coating

    氫溴酸加蘭他敏(galantamine hydrobromide)為抗膽堿酯酶藥,有較弱的抗膽堿酯酶作用,能透過血腦屏障,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用較強(qiáng)。能使受阻礙的神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)恢復(fù),改善各種末梢神經(jīng)肌肉障礙的麻痹狀態(tài)[1-5]。是目前使用較多的治療阿爾茨海默病的藥物,具有價(jià)格低廉,安全,毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)[6]。

    目前國內(nèi)氫溴酸加蘭他敏已經(jīng)上市的劑型主要有片劑、膠囊、注射劑、分散片和緩釋片劑等,國外亦有緩釋膠囊上市,這在很大程度上降低了阿爾茨海默病的治療費(fèi)用,使廣大患者受益[7]。但固體制劑存在吞咽困難、分劑量不準(zhǔn)確,難以根據(jù)病情發(fā)展靈活劑量化服用;且常規(guī)劑型需日服2~3次,血藥濃度波動(dòng)大,患者服藥順應(yīng)性差等缺點(diǎn)。當(dāng)前已上市劑型難以滿足老年人、吞咽困難患者、某些精神疾病患者及臥床體位難變動(dòng)病人的服藥需求。

    基于以上問題,以離子交換樹脂為關(guān)鍵性輔料,結(jié)合離子交換技術(shù)和緩釋微囊化技術(shù),開發(fā)氫溴酸加蘭他敏的口服液體緩釋制劑,可有效彌補(bǔ)普通速釋制劑的缺陷??诜后w緩釋制劑具有流動(dòng)性好、便于服用;易于分劑量;對(duì)胃腸道刺激性小;血藥濃度平穩(wěn);體內(nèi)過程受胃排空影響小等優(yōu)勢(shì),對(duì)于老年患者和吞咽困難患者尤為適用,可以大大提高服藥的順應(yīng)性[8-9]。

    本研究通過樹脂載藥技術(shù)將氫溴酸加蘭他敏結(jié)合于樹脂內(nèi)部,結(jié)合浸漬及微囊化技術(shù)抑制藥物樹脂突釋,以達(dá)到理想的緩釋效果,可為其他治療阿爾茨海默病新型劑型的研發(fā)提供技術(shù)參考。

    1 材料與方法

    1.1 儀器

    BSA124S型電子天平(北京賽多利斯公司);萬能粉碎機(jī)(齊家務(wù)科學(xué)儀器廠);UV/V-1800型紫外/可見分光光度計(jì)(上海美普達(dá)公司);PHS-25型數(shù)顯pH計(jì)(上海儀電科學(xué)儀器廠);HJ-6A六聯(lián)磁力加熱攪拌器(金壇市佳美儀器有限公司);SC202型電熱恒溫干燥箱(通州市滬通制藥機(jī)械設(shè)備廠);RC806D智能溶出儀(天津天大天發(fā)公司)。

    1.2 試藥

    國產(chǎn)鈉型732陽離子交換樹脂(粒徑850~425 mm、425~250 mm、250~180 mm)、丙酮、PEG400、Span80(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);進(jìn)口Amberlite IRP 69樹脂(150~28 mm,Sigma公司);丙烯酸樹脂(Euonik公司);氫溴酸加蘭他敏原料藥(長沙惠瑞生物科技有限公司);PEG6000(中國醫(yī)藥集團(tuán)上?;瘜W(xué)試劑公司);液體石蠟、石油醚(成都市科龍化工試劑廠)。

    1.3 方法

    1.3.1 氫溴酸加蘭他敏藥物樹脂的制備

    以靜態(tài)法制備氫溴酸加蘭他敏藥物樹脂。精密量取50 ml濃度為1 mg/ml的氫溴酸加蘭他敏溶液,在磁力攪拌條件下,向其中逐漸加入一定量的樹脂,每10 min取樣0.5 ml,并向混懸液中補(bǔ)充等量蒸餾水,持續(xù)取樣2 h。將所有樣品靜置10 min,待其中的離子交換樹脂沉淀完全后,取上清液0.3 ml加入5 ml蒸餾水中,混勻后于紫外波長289 nm測(cè)定樣品的吸光度,將所得數(shù)據(jù)代入標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行計(jì)算藥物濃度[10],并計(jì)算交換量值。載藥平衡后,將溶液抽濾,并用少量去離子水洗滌樹脂后放入烘箱,50 ℃烘干備用。

    以離子交換量為指標(biāo),考察離子交換樹脂用量(25、50、100 mg),載藥溫度(17、25、33 ℃)以及離子交換樹脂的粒徑(850~425 mm、425~250 mm、250~180 mm國產(chǎn)樹脂以及150~28 mm進(jìn)口樹脂)[11-13]對(duì)交換量的影響,確定最佳靜態(tài)載藥工藝。

    1.3.2 氫溴酸加蘭他敏藥物樹脂體外釋放方法

    由于體外釋藥需要較好模擬體內(nèi)實(shí)際釋藥環(huán)境,因此本實(shí)驗(yàn)選擇的體外釋放條件為:以80 ml濃度為0.15 mol/L的NaCl溶液為溶出介質(zhì),在37 ℃溫度條件下磁力攪拌,在規(guī)定時(shí)間點(diǎn)取樣并補(bǔ)同等體積空白溶劑[14-15],測(cè)定紫外吸收并計(jì)算釋放度。

    1.3.3 氫溴酸加蘭他敏藥物樹脂緩釋微囊的制備

    1.3.3.1 含量測(cè)定方法

    取緩釋微囊12.5 mg于50 ml濃度為1 mol/L的NaCl溶液中,在60 ℃水浴中磁力攪拌6 h,于紫外波長289 nm測(cè)定吸光度,計(jì)算濃度。

    1.3.3.2 釋放度測(cè)定方法

    取緩釋微囊25 mg于50 ml濃度為0.15 mol/L的NaCl溶液中,在37 ℃溫度條件下磁力攪拌,每30 min取樣一次,持續(xù)取樣6 h,測(cè)定吸光度,計(jì)算濃度。

    1.3.3.3 藥物樹脂的浸漬

    為避免因樹脂溶脹而造成藥物突釋,需先對(duì)藥物樹脂進(jìn)行浸漬處理。取藥物樹脂300 mg加入到PEG 6000溶液(2 g加入到10 ml水中),于60~70 ℃水浴中攪拌0.5 h,干燥過篩,即得浸漬樹脂。按照1.3.2項(xiàng)所述方法進(jìn)行體外釋放實(shí)驗(yàn),測(cè)定浸漬樹脂的釋放度,考查浸漬對(duì)藥物樹脂微囊釋放率的影響。

    1.3.4 包衣工藝及處方設(shè)計(jì)

    以乳化溶劑揮干法制備氫溴酸加蘭他敏藥物樹脂包衣緩釋微囊。取一定量丙烯酸樹脂,8 ml丙酮,300 mg浸漬樹脂和1 ml PEG 400放于燒杯中磁力攪拌,待均勻分散成混懸液,在攪拌條件下向此混懸液中加入24 ml液體石蠟和1 ml Span80,于一定溫度水浴中攪拌4 h。然后將所得微囊抽濾,以石油醚洗滌,于40 ℃干燥。以體外釋放度為指標(biāo),考察丙烯酸樹脂用量(5、7 mg),包衣溫度(25、30、35 ℃)對(duì)緩釋微囊釋放率的影響,確定最佳包衣處方工藝。

    2 結(jié)果

    2.1 靜態(tài)法制備氫溴酸加蘭他敏藥物樹脂

    2.1.1 離子交換樹脂的用量對(duì)交換量的影響

    在加入的藥物的量一定的情況下,離子交換樹脂的用量越少,交換量越大(圖1)。因此,在制備藥物樹脂時(shí),應(yīng)使離子交換樹脂的用量盡可能少,使更多的藥物能載到樹脂上。因此本實(shí)驗(yàn)選擇的離子交換樹脂的量為25 mg。

    2.1.2 溫度對(duì)交換量的影響

    隨著溫度的升高,藥物和樹脂之間的交換量增大(圖2)。因此,在制備藥物樹脂時(shí)應(yīng)盡可能的提高溫度,使更多藥物載到樹脂上。因此本實(shí)驗(yàn)最終選擇在33 ℃溫度條件下進(jìn)行載藥。

    2.1.3 離子交換樹脂的粒徑對(duì)交換量的影響

    離子交換樹脂的粒徑越小,交換量越大(圖3)。所以,在制備藥物樹脂時(shí)應(yīng)選擇粒徑小的樹脂,使更多藥物載到樹脂上。因?yàn)檫M(jìn)口樹脂(150~28 mm)費(fèi)用較高,所以單獨(dú)在本試驗(yàn)中用其做粒徑對(duì)比。本實(shí)驗(yàn)最終選擇粒徑在250~180 mm范圍內(nèi)的國產(chǎn)離子交換樹脂進(jìn)行載藥。

    2.1.4 靜態(tài)法制備氫溴酸加蘭他敏藥物樹脂的工藝確定

    通過對(duì)各影響因素進(jìn)行試驗(yàn)考察,最終選取靜態(tài)法制備氫溴酸加蘭他敏藥物樹脂的最佳條件為:在50 ml濃度為1 mg/ml的氫溴酸加蘭他敏溶液中加入25 mg粒徑在250~180 mm范圍內(nèi)的國產(chǎn)離子交換樹脂,33 ℃溫度條件下磁力攪拌2 h,然后抽濾,將所得固體放入培養(yǎng)皿中于烘箱50 ℃下烘干,即得氫溴酸加蘭他敏藥物樹脂。

    2.2 氫溴酸加蘭他敏藥物樹脂體外釋放

    結(jié)果顯示藥物在30 min內(nèi)即可達(dá)到釋藥平衡(圖4)。因此,需進(jìn)一步對(duì)藥物樹脂進(jìn)行包衣研究,制備出具有明顯緩釋效果的緩控釋制劑。

    2.3 氫溴酸加蘭他敏藥物樹脂緩釋微囊的制備

    2.3.1 藥物樹脂的浸漬

    氫溴酸加蘭他敏藥物樹脂在浸漬前后的釋放速率基本相同(圖4),且通過計(jì)算兩條曲線的相似因子f2值為66,表明兩者釋放行為相似,浸漬對(duì)藥物釋放幾乎沒有影響。

    2.3.2 包衣工藝及處方影響因素研究

    2.3.2.1 丙烯酸樹脂用量對(duì)緩釋微囊釋放率的影響

    丙烯酸樹脂用量越大,緩釋微囊的釋放率越?。▓D5)。所以在包衣過程中應(yīng)選擇較多量的丙烯酸樹脂。本實(shí)驗(yàn)選擇7 mg丙烯酸樹脂作為包衣囊材,得到的緩釋微囊具有良好的緩釋效果。

    2.3.2.2 包衣溫度對(duì)緩釋微囊釋放率的影響

    隨著包衣溫度升高,緩釋微囊的釋放速率加快(圖6)。由于在高溫條件下,丙酮揮發(fā)較快,包衣體系不夠穩(wěn)定和均勻,導(dǎo)致包衣膜形成過快,出現(xiàn)疏松不均勻現(xiàn)象,從而釋放過快,無法達(dá)到理想的緩釋效果。包衣溫度過低時(shí),丙酮揮發(fā)較慢,包衣時(shí)間延長,致使緩釋微囊包衣膜變厚,且黏度較大,極易粘附,導(dǎo)致不能完全釋放。因此只有在溫度適宜的情況下,形成的包衣膜較為均勻,微囊形態(tài)較好,且達(dá)到良好的釋藥效果。最終本實(shí)驗(yàn)選用30 ℃作為包衣反應(yīng)溫度。

    2.3.2.3 氫溴酸加蘭他敏藥物樹脂包衣工藝的確定

    采用乳化溶劑揮干法對(duì)氫溴酸加蘭他敏藥物樹脂進(jìn)行包衣。取7 mg丙烯酸樹脂,8 ml丙酮,300 mg浸漬樹脂和1 ml PEG 400放于燒杯中磁力攪拌,待均勻分散成混懸液,在攪拌條件下向此混懸液中加入24 ml液體石蠟和1 ml Span80,于30 ℃溫度下水浴中攪拌4 h。然后將所得微囊抽濾,以石油醚洗滌,于40 ℃干燥。

    3 討論

    對(duì)靜態(tài)交換而言,制備工藝的選擇,應(yīng)對(duì)反應(yīng)速率、藥物利用率、載藥量三個(gè)方面綜合考慮。最佳工藝應(yīng)是反應(yīng)速率快、藥物利用率高、載藥量高。在進(jìn)行氫溴酸加蘭他敏離子交換樹脂靜態(tài)法制備時(shí),可以選用適中的樹脂與標(biāo)準(zhǔn)品的比例,在較高的溫度下,選用粒徑小的離子交換樹脂進(jìn)行制備。

    通過實(shí)驗(yàn)對(duì)用乳化溶劑揮干法制備的緩釋微囊釋放氫溴酸加蘭他敏過程的影響因素進(jìn)行探究可知,包衣溫度越高,藥物釋放越快;丙烯酸樹脂的用量越小,藥物釋放越快;浸漬對(duì)藥物釋放幾乎沒有影響。因此,在制備緩釋微囊時(shí),應(yīng)選用較高的包衣溫度,較少量的丙烯酸樹脂。

    本研究中選擇的乳化溶劑揮干法制備包衣微囊,物料單次投入最多幾克,收率也較低,僅適合于實(shí)驗(yàn)室操作,對(duì)于放大生產(chǎn)缺陷較大。

    制備的緩釋微囊已具備明顯的緩釋效果,可進(jìn)一步將其分散到合適的混懸介質(zhì)中,制備成液體緩釋混懸液,彌補(bǔ)現(xiàn)有速釋固體劑型存在的血藥濃度波動(dòng)大,患者順應(yīng)性差,吞咽困難等缺陷。

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