清熱化痰祛瘀方治療AECOPD（痰熱瘀肺證）患者的療效觀(guān)察?

陳云坤 王 杰 劉 煌

（重慶市中醫(yī)院，重慶 400011）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）以持續(xù)存在的呼吸道癥狀和氣流受限為特征，由于顯著暴露于有害顆粒物或氣體造成的氣道和/或肺泡異常所引起[1]。報(bào)道顯示我國(guó)目前COPD患者人數(shù)約1億，40歲以上成人COPD發(fā)病率高達(dá)13.7%，該疾病已位居我國(guó)疾病死亡原因的第3位[2]。近年來(lái)有關(guān)COPD的防治研究逐漸成為熱點(diǎn)，其中中醫(yī)藥方面研究也越來(lái)越受到大家的重視。目前研究發(fā)現(xiàn)COPD發(fā)生發(fā)展與肺部炎癥反應(yīng)、免疫功能紊亂等有關(guān)，尤其是細(xì)胞免疫功能紊亂如Th1/Th2失衡與COPD患者的反復(fù)感染及病情的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸有密切關(guān)系[3-4]。本研究采取清熱化痰祛瘀方治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）痰熱瘀肺證患者，通過(guò)觀(guān)察其臨床療效及對(duì)Th1/Th2失衡的影響，初步研究該方治療AECOPD（痰熱瘀肺證）的作用機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 COPD西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照GOLD 2017指南[5]：AECOPD患者為急性起病，短期內(nèi)患者的咳嗽、咯痰、呼吸困難癥狀加重，需根據(jù)病情的輕重程度選擇不同的治療場(chǎng)所及治療方案。中醫(yī)痰熱瘀肺證診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南2011版》綜合制定[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡40～86歲；符合COPD西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程處于急性加重期；中醫(yī)辨證為痰熱瘀肺證的患者；本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：需要有創(chuàng)機(jī)械通氣治療及需要轉(zhuǎn)入ICU監(jiān)護(hù)治療的患者；合并活動(dòng)性肺結(jié)核、肺癌、肺膿腫患者；哺乳、妊娠期婦女、準(zhǔn)備妊娠者；伴精神疾病、嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙或其他原因不能配合治療者；合并嚴(yán)重心血管系統(tǒng)及其他非呼吸系統(tǒng)疾?。贿^(guò)敏體質(zhì)。

1.2 臨床資料 收集自2017年7月至2019年6月在重慶市中醫(yī)院住院的AECOPD患者（痰熱瘀肺證）118例，采取隨機(jī)數(shù)字表法將入選病例分成觀(guān)察組58例與對(duì)照組60例。觀(guān)察組男性32例，女性26例；平均年齡（71.57±7.43）歲；平均病程（12.54±6.90）年。對(duì)照組男性35例，女性25例；平均年齡（67.37±9.26）歲；平均病程（13.13±8.37）年；兩組在性別、年齡、病程等方面具有可比性（P＞0.05）。

1.3 治療方法 觀(guān)察組與對(duì)照組兩組患者均根據(jù)GOLD 2017指南[5]給予西醫(yī)常規(guī)治療（控制性氧療、抗生素、支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素、祛痰等治療）。觀(guān)察組在上述西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，在治療開(kāi)始時(shí)加用清熱化痰祛瘀方：黃連10 g，姜半夏20 g，瓜蔞皮10g，炒瓜蔞子5 g，桂枝10 g，桃仁10 g，牡丹皮10 g，赤芍15 g，茯苓20 g，生曬參6 g，麥冬10 g，姜厚樸20 g，燀苦杏仁10 g。每劑加水500 mL煎至300 mL，每日3次，每次100 mL。兩組療程均為10 d。

1.4 觀(guān)察指標(biāo) 臨床指標(biāo)主要觀(guān)察患者咳嗽、咯痰量、痰液性質(zhì)、咯痰難易、喘息、哮鳴音、濕啰音、口唇發(fā)紺、脈絡(luò)瘀血等癥狀及體征變化。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]，證候積分按照線(xiàn)性量法，采用4分制：正常記錄為0分，輕為1分，中為2分，重為3分。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)主要觀(guān)察血清白細(xì)胞介素-4（IL-4）、γ干擾素（IFN-γ）變化水平及計(jì)算IL-4/IFN-γ比值。所有研究對(duì)象于治療前后各抽取1次空腹靜脈血2 mL，室溫下血液自然凝固15 min后，2 000 r/min離心20 min，取上清液于-80℃冰箱凍存?zhèn)錂z。采用ELISA法檢測(cè)血清IL-4、IFN-γ，嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)操作。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]按照證候療效結(jié)合客觀(guān)指標(biāo)制定。臨床治愈：中醫(yī)臨床癥狀與體征消失或基本消失，證候積分減少率≥95%。顯效：中醫(yī)癥狀與體征明顯改善，證候積分減少率≥70%。有效：中醫(yī)癥狀與體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少率≥30%。無(wú)效：中醫(yī)癥狀與體征無(wú)改善，甚或加重，證候積分減少率不足30%。注：計(jì)算公式（尼莫地平法）：證候積分減少率=（治療前得分-治療后得分）/治療前得分×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料結(jié)果記錄以（）表示，先進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布及方差齊性則使用t檢驗(yàn)，不符合則使用非參數(shù)檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后證候積分比較 見(jiàn)表1。兩組患者咳嗽、咯痰、喘息及證候總積分較治療前均明顯改善，且觀(guān)察組咳嗽、咯痰量癥狀改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后證候積分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后證候積分比較（分，±s）

與本組治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同

組別觀(guān)察組（n=58）對(duì)照組（n=60）時(shí)間治療前治療后治療前治療后咳嗽2.41±0.56 0.66±0.76*△2.43±0.62 1.03±0.90*咯痰2.07±0.62 0.74±0.72*△2.17±0.59 1.12±0.92*喘息1.79±0.77 0.79±0.79*1.93±0.86 1.02±0.97*總分18.66±4.02 7.19±5.08*△19.68±4.74 10.55±5.96*

2.2 兩組治療前后IL-4、IFN-γ水平及IFN-γ/IL-4比值比較 見(jiàn)表2。治療前，兩組患者IL-4、IFN-γ水平及IFN-γ/IL-4比值變化差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者IL-4、IFN-γ水平較前均明顯下降，且觀(guān)察組較對(duì)照組下降更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者IFN-γ/IL-4比值較治療前明顯升高，且觀(guān)察組較對(duì)照組升高更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后IL-4、IFN-γ水平及IFN-γ/IL-4比值比較（±s）

表2 兩組治療前后IL-4、IFN-γ水平及IFN-γ/IL-4比值比較（±s）

組別觀(guān)察組（n=58）對(duì)照組（n=60）時(shí)間治療前治療后治療前治療后IL-4（ng/L）76.86±18.78 36.00±8.30*△76.91±16.24 46.34±10.14*IFN-γ（ng/L）184.14±14.32 114.18±13.86*△182.36±14.49 136.60±14.75*IFN-γ/IL-4 2.53±0.64 3.33±0.84*△2.48±0.59 3.07±0.68*

2.3 兩組臨床療效比較 見(jiàn)表3。觀(guān)察組患者的總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組臨床療效比較（n）

3 討 論

中醫(yī)常將COPD歸為“咳嗽”“喘證”“肺脹”等范疇，2009年國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)優(yōu)勢(shì)病種判定已明確將慢性阻塞性肺疾病與“肺脹”病名相對(duì)應(yīng)。肺脹的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，其本虛系肺脾腎虧虛，標(biāo)實(shí)系痰濁、水飲、血瘀。早期一般以痰濁為主，逐漸痰瘀互結(jié)，晚期則痰濁、水飲、血瘀錯(cuò)雜為患，當(dāng)外邪侵襲時(shí)易誘發(fā)急性加重，以痰（痰熱、痰濁）、瘀及其互阻的實(shí)證為主并兼有正虛；血瘀既是COPD的主要病機(jī)環(huán)節(jié)，也是常見(jiàn)兼證，如兼于痰熱壅肺證則為痰熱瘀肺證[6，8]。

本研究所用清熱化痰祛瘀方以小陷胸湯聯(lián)合桂枝茯苓丸加減組方。小陷胸湯記載于《傷寒論》，具有清熱化痰、寬胸散結(jié)之功效，方中瓜蔞子、瓜蔞殼因其善入肺經(jīng)，既可清熱化痰，又能利氣散結(jié)以寬胸散結(jié)，兼之入大腸經(jīng)具有潤(rùn)腸通便之功效，尚能通腑降氣。半夏善辛開(kāi)散結(jié)，黃連清熱燥濕、瀉火解毒，配伍瓜蔞可增強(qiáng)清熱化痰之功效，又兼開(kāi)郁除痞。桂枝茯苓丸出自《金匱要略》，方中桂枝溫通經(jīng)脈，以行瘀滯，桃仁入心肝善泄瘀滯，具有活血祛瘀之功效；丹皮、芍藥既可活血散瘀，又能涼血以清退瘀久所化之熱，茯苓具有祛邪扶正、健脾滲濕之功效。生曬參、麥冬、茯苓益氣養(yǎng)陰健脾以扶正?！秱摗酚醒浴按摇雍駱?、杏子佳”。厚樸、杏仁《神農(nóng)本草經(jīng)》皆言性味苦溫，肺脹者久病痰飲穢濁，寒熱錯(cuò)雜，故使用苦藥的清熱、燥濕、涌瀉及溫肺作用，寒熱得解，肺氣斂降。全方共奏清熱化痰、活血化瘀之功效。本研究采用清熱化痰祛瘀方治療AECOPD（痰熱瘀肺證）患者取得了較好的臨床療效，觀(guān)察組癥狀緩解明顯，證候評(píng)分改善也明顯優(yōu)于對(duì)照組。

輔助性T細(xì)胞（Th）分為T(mén)h1與Th2兩個(gè)亞群，Th1細(xì)胞主要參與調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，分泌白細(xì)胞介素-2（IL-2）以及IFN-γ等；Th2細(xì)胞主要參與調(diào)節(jié)體液免疫，分泌IL-4、白細(xì)胞介素-5（IL-5）等。Th1與Th2相互影響，共同調(diào)節(jié)疾病的發(fā)生發(fā)展[9]。一般情況下，Th1/Th2細(xì)胞之間存在著一種負(fù)反饋的動(dòng)態(tài)平衡，只有當(dāng)Th1/Th2處于平衡狀態(tài)時(shí)，機(jī)體才處于健康狀態(tài)；若Th1/Th2失衡，就會(huì)導(dǎo)致感染性疾病、過(guò)敏性疾病、自身免疫病以及腫瘤等發(fā)病[10-11]。Th1/Th2平衡失調(diào)與COPD患者有著密切關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期COPD患者主要表現(xiàn)為T(mén)h1淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)，而急性期主要表現(xiàn)為T(mén)h2淋巴細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，Th1/Th2平衡向Th2漂移；當(dāng)COPD患者感染加重時(shí)Th1和Th2均升高，其感染主要由細(xì)菌感染引起，而Th2主要參與調(diào)節(jié)體液免疫，故Th2升高更加明顯，從而引起Th1/Th2下降[3-4]。IFN-γ為T(mén)h1細(xì)胞分泌的一種特征性小分子多肽，能刺激巨噬細(xì)胞以及激活中性粒細(xì)胞，釋放炎癥因子及蛋白；研究發(fā)現(xiàn)IFN-γ水平與COPD發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系，COPD患者急性加重期IFN-γ水平明顯高于緩解期患者，而緩解期患者IFN-γ水平明顯低于健康對(duì)照組[12-14]。IL-4是Th2細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，通過(guò)抑制Th1細(xì)胞的能力，從而抑制細(xì)胞免疫，促進(jìn)體液免疫；另外IL-4還能誘導(dǎo)黏液糖蛋白的合成，促進(jìn)杯狀細(xì)胞增生和氣道黏液分泌，增加血管通透性，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增生，成纖維細(xì)胞的趨化和激活，導(dǎo)致氣道炎癥與氣道的重構(gòu)[15]。研究發(fā)現(xiàn)IL-4水平與COPD發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系，急性加重期患者IL-4水平明顯高于穩(wěn)定期患者[16]。因此IFN-γ/IL-4比值可以較好地反映Th1/Th2失衡狀態(tài)。Fitzpatrick等研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)調(diào)節(jié)Th1與Th2兩者之間的失衡狀態(tài)可以治療AECOPD[17]。本研究顯示治療后兩組患者IL-4、IFN-γ水平較治療前均明顯下降，且觀(guān)察組較對(duì)照組下降更明顯，提示治療后炎癥反應(yīng)已明顯改善；兩組患者IFN-γ/IL-4比值較治療前明顯升高，且觀(guān)察組較治療組升高更明顯，提示Th1/Th2失衡狀態(tài)得到有效糾正。

綜上所述，與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比，聯(lián)合清熱化痰祛瘀方治療AECOPD（痰熱瘀肺證）患者，在改善臨床癥狀體征、提高中醫(yī)證候療效方面更有優(yōu)勢(shì)；可能的機(jī)制為該方法能有效改善Th1/Th2失衡。本研究限于病例數(shù)偏少，且缺乏多中心臨床研究資料的支持，尚需進(jìn)一步研究與探討。