參芪地黃湯聯(lián)合連續(xù)性血液凈化治療急性腎損傷的療效觀察

毛 艷 陳華茜 張 任 肖 輝 劉 瀟 盧 麗 李正東

（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院，湖北 十堰 442008）

急性腎損傷是多種原因引起的突發(fā)（1～7 d內(nèi)）及持續(xù)（＞24 h）腎功能驟降，以氮質(zhì)血癥、水/電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂及全身各系統(tǒng)癥狀，同時可伴有少尿、無尿等表現(xiàn)的臨床綜合征。該病屬于臨床腎內(nèi)科急危重癥，西醫(yī)治療主要以抗感染、抗休克、血液透析、維持水/電解質(zhì)平衡等為主，但有研究發(fā)現(xiàn)不同醫(yī)療機構(gòu)之間，甚至在同一醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)部血液凈化治療尚未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，因此該療法效果有限[1-2]。中醫(yī)學(xué)并無急性腎損傷一說，根據(jù)該病主要以水腫、少尿或無尿為臨床癥狀，可將其劃入“關(guān)格”“癃閉”“水腫”的范疇?！峨y經(jīng)》中描述“關(guān)格”時寫道“陰氣太盛，則陽氣不得相榮也，故曰格，陽氣太盛，則陰氣不得相榮也，故曰關(guān)。陰陽俱盛，不得相榮也，故曰關(guān)格”，提示關(guān)格為陰陽決離之危象[3-5]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病基本病機為脾腎虛衰、氣化不利、濁邪壅塞三焦，其病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實、脾腎虛衰為本，濕濁毒邪為標(biāo)。參芪地黃湯源于清代著名醫(yī)家沈金鰲所著的《雜病源流犀燭》，以人參、黃芪、茯苓等藥物為主，具有益氣養(yǎng)陰、滋腎健脾、利水消腫的功效[6]。目前關(guān)于參芪地黃湯聯(lián)合連續(xù)性血液凈化對急性腎損傷治療方面的相關(guān)研究較少，因此本研究旨在為急性腎損傷的治療提供新的思路?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷符合《改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）臨床實踐指南》[7]中急性腎損傷的相關(guān)診斷；中醫(yī)診斷符合《周仲英實用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]中關(guān)格的相關(guān)診斷，辨證為脾腎氣虛證；患者家屬知情同意；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：心、肝、肺等重要臟器嚴(yán)重疾病者；惡性腫瘤者；對治療藥物過敏者；妊娠期及哺乳期婦女；慢性腎衰竭（尿毒癥）者。

1.2 臨床資料 選擇2016年7月至2018年6月在本院接受治療的急性腎損傷患者102例進行研究。采用隨機數(shù)字表法將患者分為兩組，每組各51例。對照組男性29例，女性22例；年齡 42～63歲，平均（52.97±4.08）歲；病程1～7d，平均（4.73±1.38）d；KDIGO分期法1期10例，2期18例，3期23例。觀察組男性26例，女性25例；年齡41～64歲，平均（52.80±4.11）歲；病程1～6 d，平均（4.59±1.27）d；KDIGO分期法1期11例，2期15例，3期25例。兩組患者性別、年齡、疾病分期及病程等臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組患者入組后均行常規(guī)急性腎損傷治療，包括：臥床休息、靜脈補液、供氧、原發(fā)病治療、維持水/電解質(zhì)平衡、酸堿平衡、營養(yǎng)支持，合并感染者進行抗感染治療。對照組在此基礎(chǔ)上行連續(xù)性血液凈化治療，采用德國費森尤斯CRRT Multi Filtrate床旁血濾機，濾器為F60S，在股靜脈或頸內(nèi)靜脈留置雙腔導(dǎo)管以建立臨時血管通路，選擇連續(xù)性靜-靜脈血液濾過（CVVHDF）模式，血流量控制在180～250 mL/min，置換液流量為2 000～4 000 mL/h。以低分子肝素進行抗凝，對于有嚴(yán)重出血傾向的患者以無肝素、定時以生理鹽水沖洗管路的方法替代。每次連續(xù)性血液凈化治療持續(xù)時間8～12 h，脫水量1 500～3 500 mL。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加以參芪地黃湯治療：人參、黃芪各30 g，山藥、生地黃各15 g，茯苓、牡丹皮、澤瀉、山茱萸肉各9 g；皮膚瘙癢者加白鮮皮15 g，食欲不振者加焦三仙各9 g，肝氣不疏者加以柴胡10 g，佛手8 g。上述藥物加水500 mL，煎至300 mL，每日1劑，分2次服用。兩組患者治療周期均為7 d。

1.4 觀察項目 1）中醫(yī)證候積分。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]進行證候評分，倦怠乏力、氣短懶言、尿少尿閉、肢體水腫、咽干口燥，根據(jù)無、輕、中、重分別計0、1、2、3分，在治療前及療程結(jié)束后對患者中醫(yī)證候進行評分。2）抽取患者空腹外周靜脈血5 mL，置含抗凝劑試管中，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心15 min，分離血清，檢測患者腎功能指標(biāo)血清肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、胱抑素C（Cys-C）、β2微球蛋白（β2-MG）及炎癥因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。Scr、BUN采用貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的AU5800型全自動生化分析儀進行檢測，Cys-C、β2-MG、IL-6、IL-8、TNF-α均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法進行檢測，CRP采用免疫比濁法進行檢測，上述檢驗項目均由專業(yè)人員按儀器及試劑盒說明書進行檢查。3）記錄治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻[10]擬定。臨床治愈：臨床癥狀消失，證候積分下降≥90%，Scr下降≥30%。顯效：臨床癥狀明顯改善，證候積分下降≥70%，＜90%，Scr下降≥20%，＜30%。有效：臨床癥狀有所緩解，證候積分下降≥30%，＜70%，Scr下降≥10%，＜20%。無效：臨床癥狀未見改善甚至加重，癥狀積分下降不足30%或上升，Scr下降不足10%或上升。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表2。兩組患者倦怠乏力、氣短懶言、尿少尿閉、肢體水腫、咽干口燥評分均明顯下降（P＜0.05），但觀察組下降幅度更大（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

與本組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同

組 別 時 間 倦怠乏力 氣短懶言 尿少尿閉 肢體水腫 咽干口燥觀察組（n=51）對照組（n=51）治療前治療后治療前治療后2.49±0.33 0.74±0.09*△2.52±0.28 1.35±0.19*2.45±0.30 0.91±0.15*△2.48±0.32 1.58±0.20*2.38±0.38 0.83±0.21*△2.41±0.41 1.55±0.33*2.44±0.50 0.64±0.18*△2.59±0.47 1.28±0.27*2.69±0.28 0.79±0.25*△2.73±0.20 1.62±0.38*

2.3 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較 見表3。治療后兩組患者Scr、BUN、Cys-C及β2-MG均明顯下降（P＜0.05），但觀察組下降幅度更為明顯（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較（±s）

組別時間Scr（μmol/L）BUN（mmol/L）Cys-C（mg/L）β2-MG（mg/L）觀察組（n=51）對照組（n=51）治療前治療后治療前治療后160.39±41.27 91.40±13.58*△163.02±48.28 119.75±20.64*7.91±1.41 5.39±0.92*△7.97±1.58 6.48±1.03*1.35±0.24 0.77±0.20*△1.38±0.27 1.08±0.29*2.80±0.39 1.48±0.27*△2.82±0.41 2.14±0.35*

2.4 兩組治療前后炎癥因子比較 見表4。治療后兩組患者 IL-6、IL-8、CRP及TNF-α均明顯下降（P＜0.05），但觀察組下降幅度更明顯（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后炎癥因子比較（±s）

表4 兩組治療前后炎癥因子比較（±s）

組 別 時 間IL-6（μg/L）IL-8（μg/L）CRP（mg/L）TNF-α（ng/L）觀察組（n=51）對照組（n=51）治療前治療后治療前治療后4.22±1.30 2.75±0.83*△4.25±1.28 3.30±1.09*6.68±2.15 4.73±1.58*△6.72±2.18 5.60±1.82*8.88±2.69 5.90±1.83*△8.92±2.75 6.85±2.07*21.14±6.20 15.07±4.92*△21.03±6.28 17.39±5.20*

2.5 不良反應(yīng) 對照組出現(xiàn)4例（7.84%）不良反應(yīng)，其中胃腸道反應(yīng)2例，皮膚瘙癢1例，頭暈1例；觀察組出現(xiàn)3例（5.88%）不良反應(yīng)，頭暈2例，皮膚瘙癢1例，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

中醫(yī)學(xué)對于急性腎損傷的認(rèn)識最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，在《素問·宣明五氣》中有“膀胱不利為癃，不約為遺溺”的記載，另《素問·奇病論》載“病生在腎，名為腎風(fēng)，腎風(fēng)不能食，善驚，心氣痿者死”，在此基礎(chǔ)上后世醫(yī)家提出了急癥腎風(fēng)的說法[11]。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為該病為本虛標(biāo)實之癥，外感六淫邪氣，內(nèi)傷飲食七情、中毒蟲咬等引起肺、脾、腎功能異常，加上膀胱氣化功能異常，導(dǎo)致水濕濁邪無法排出體外。勞累過度、腎病久治不愈等原因使臟器虛損，正氣不足加上外感邪氣，水濕毒邪內(nèi)停，寒熱錯雜，發(fā)為本病。濕阻中焦，正氣無法升降，水液無法下輸膀胱而致癃閉，脾虛運化失司，水谷精微化生無能，氣血不足而表現(xiàn)為少氣懶言、面色無華，水濕泛濫于肌膚則為腫[12-14]。參芪地黃湯中人參、黃芪同為君藥，具有大補元氣、補氣升陽的作用，同時黃芪還有一定的利水消腫之功，臣以生地黃、山藥、山茱萸肉，生地黃有清熱涼血、養(yǎng)陰生津的作用，山藥歸脾、肺、腎經(jīng)，可補脾養(yǎng)胃、補腎澀精[15]。加以澤瀉利水滲濕，茯苓健脾化濕、牡丹皮清熱涼血、活血化瘀，諸藥配伍具有扶正祛邪、利水消腫的作用，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段連續(xù)性血液凈化聯(lián)合治療可使患者癥狀迅速得到控制，明顯提高療效[16]。

Scr及BUN為臨床上常用的腎功能指標(biāo)，但Scr對于腎功能的反映可能出現(xiàn)延遲，當(dāng)人體腎臟受損嚴(yán)重，腎小球濾過率大幅下降時Scr值才可表現(xiàn)出異常，BUN為蛋白質(zhì)代謝的終末產(chǎn)物，在高蛋白飲食、高分解代謝、缺水、血容量不足等情況下也可能有異常升高，因此本研究對患者腎功能評價時引入了Cyc-C及β2-MG兩個指標(biāo)。Cyc-C為一種可靈敏反映腎小球濾過率的內(nèi)源性標(biāo)志物，在腎損傷發(fā)生早期可敏感地反映腎損傷程度。β2-MG在健康人體內(nèi)合成及釋放保持平衡狀態(tài)，在腎小球濾過后99.9%的β2-MG可被近曲小管重吸收，該指標(biāo)血清含量較低，可敏感地反映腎功能受損情況[17]。本研究結(jié)果顯示：治療后兩組患者 Scr、BUN、Cys-C及β2-MG均明顯下降，但觀察組下降幅度更為明顯。可能與參芪地黃湯可提高患者促腎上腺皮質(zhì)激素及皮質(zhì)醇的釋放，促腎上腺皮質(zhì)激素可結(jié)合中樞神經(jīng)系統(tǒng)的黑素皮質(zhì)素受體而激活中樞抗炎信號，通過膽堿抗炎通路保護腎臟功能，可抑制腎小球硬化、間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮等病變[18-19]，因此參芪地黃湯聯(lián)合連續(xù)性血液凈化治療對于腎功能改善效果更佳。抗炎也是急性腎損傷治療的一個重要目標(biāo)。IL-6可與腎小球系膜細(xì)胞上受體結(jié)合，通過刺激系膜增厚而降低腎小球濾過率。IL-8則可促進腎小管萎縮及腎纖維化而參與急性腎損傷的進展。TNF-α可介導(dǎo)氧化刺激及前列腺素的合成，同時還可影響系膜細(xì)胞及免疫球蛋白的表達和分泌而導(dǎo)致急性腎損傷的發(fā)生。CRP與早期腎損傷患者微血管損傷密切相關(guān)，同時還可激活凝血系統(tǒng)及補體系統(tǒng)，導(dǎo)致其平衡被破壞而引起微血管病變，引發(fā)腎損傷[20]。本研究結(jié)果顯示：治療后觀察組各炎癥因子下降幅度更明顯。前文已述參芪地黃湯可提高患者促腎上腺皮質(zhì)激素及皮質(zhì)醇的釋放，促腎上腺皮質(zhì)激素可促進腎上腺糖皮質(zhì)激素的釋放，該激素具有快速、強大而非特異性的抗炎作用。在炎癥初期腎上腺糖皮質(zhì)激素可有效抑制毛細(xì)血管擴張、減少水腫、滲出，還可抑制白細(xì)胞的浸潤及吞噬作用而減輕炎癥癥狀，同時該激素還可誘導(dǎo)抗炎因子基因轉(zhuǎn)錄，抑制炎癥因子的基因轉(zhuǎn)錄，使炎癥因子水平得以下降，與連續(xù)血液凈化治療聯(lián)合使用可進一步加速對炎癥的控制。不良反應(yīng)方面，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，在出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者進行針對性治療后均得到控制。

綜上所述，參芪地黃湯聯(lián)合連續(xù)性血液凈化較單獨使用血液凈化治療可明顯提高急性腎損傷患者療效，緩解癥狀、改善腎功能、減輕炎癥反應(yīng)且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。