尤瑞克林聯(lián)合丹紅治療急性腦梗死的療效觀察

夏 彬 郭平平 楊友玲 薛孟周

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450003

腦卒中是一種好發(fā)于老年人群的常見疾病，具有發(fā)病率高、致殘率高、致死率高及復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)，是全球第二大死亡病因[1]，也是目前我國居民的首位致死病因[2]。官方統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，1993年、1998年、2003年、2008年和2013年中國腦卒中的患病率分別為0.4%、0.58%、0.66%、0.97%和1.23%，年增長(zhǎng)率為5.8%[3]。腦卒中患病率的不斷增高，給國家及居民都帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且其發(fā)病群體有逐漸年輕化的趨勢(shì)，目前已成為全球最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。急性缺血性腦卒中，也稱為急性腦梗死，是最常見的卒中類型，占我國腦卒中的69.6%～70.8%[4]。對(duì)于腦梗死急性期的治療，主要包括改善腦灌注、搶救缺血半暗帶(靜脈溶栓、動(dòng)脈溶栓、血管內(nèi)機(jī)械取栓等)、抗血小板聚集、他汀調(diào)脂固斑、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥治療。靜脈溶栓是腦梗死超急性期且無溶栓禁忌證患者的首選治療，可明顯改善患者的功能預(yù)后，但受其溶栓時(shí)間窗的限制，并不能廣泛應(yīng)用于腦梗死患者的臨床治療。由于腦梗死的主要病因是動(dòng)脈粥樣硬化性腦血栓形成，因此對(duì)于無法進(jìn)行靜脈溶栓及血管內(nèi)治療的患者，盡早開啟抗血小板治療則顯得尤為重要。中國急性缺血性腦卒中診治指南建議對(duì)于不符合靜脈溶栓或血管內(nèi)取栓適應(yīng)證且無禁忌證的缺血性卒中患者應(yīng)在發(fā)病后盡早給予口服阿司匹林150～300 mg/d治療(I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù))，對(duì)不能耐受阿司匹林者，可考慮選用氯吡格雷等抗血小板治療(II級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù))。除此之外，改善側(cè)支循環(huán)目前也是腦梗死臨床治療的側(cè)重點(diǎn)之一。尤瑞克林，作為腦梗死急性期治療的一種常用藥物，具有擴(kuò)張缺血腦組織的微動(dòng)脈、改善腦局部血供、加快缺血半暗帶的恢復(fù)、抑制血小板聚集、減少神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡等眾多作用。本文旨在觀察尤瑞克林聯(lián)合丹紅注射液治療急性腦梗死的有效性，從而為腦梗死急性期的治療提供臨床參考。

1 對(duì)象與方法

1．1研究對(duì)象選擇2017-12—2019-12鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的急性腦梗死患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2014》的診斷標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)頭顱MRI檢查明確有新發(fā)梗死病灶；(2)發(fā)病48 h以內(nèi)；(3)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤、血液病、嚴(yán)重感染及免疫系統(tǒng)疾?。?2)心源性腦栓塞；(3)溶栓患者；(4)應(yīng)用華法林、低分子肝素、達(dá)比加群酯等抗凝藥物；(4)既往有嚴(yán)重精神疾病或者導(dǎo)致檢查、治療不能配合的其他疾病。最終共入組120例急性腦梗死患者，實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組各60例。

實(shí)驗(yàn)組男47例，女13例，年齡(68.65±9.01)歲；對(duì)照組男46例，女14例，年齡(66.63±10.71)歲。2組患者一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)，具有可比性。

1．2治療方法2組病例均給予腦梗死常規(guī)治療：(1)靜脈藥物：依達(dá)拉奉注射液30 mg溶于生理鹽水100 mL靜滴，2次/d；丹紅注射液30 mL溶于生理鹽水100 mL靜滴，1次/d；(2)口服藥物：拜阿司匹林100 mg 每晚1次；阿托伐他汀20 mg 每晚1次；(3)其他：血壓、血糖、營養(yǎng)支持及康復(fù)治療均參照急性缺血性腦卒中診治指南(2018版)。

表1 2組一般資料比較 [n(%)]

實(shí)驗(yàn)組除以上常規(guī)治療以外，給予尤瑞克林0.15 PNAU溶于生理鹽水100 mL中靜滴(≥50 min)，1次/d，連續(xù)應(yīng)用14 d。應(yīng)用尤瑞克林過程中禁止使用ACEI類降壓藥物并密切監(jiān)測(cè)患者生命體征。

1．3藥物有效性評(píng)估藥物有效性評(píng)估：入組患者在入院當(dāng)天及入院后2周、1個(gè)月均進(jìn)行以下評(píng)定：美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS評(píng)分)、日常生活活動(dòng)能力量表(Barthel 指數(shù))。

2 結(jié)果

2．12組患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS評(píng)分)比較入院后2周，實(shí)驗(yàn)組NIHSS評(píng)分平均值稍低于對(duì)照組，但其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；入院后1個(gè)月，NIHSS評(píng)分實(shí)驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

組別NIHSS評(píng)分(分)入院后2周入院后1個(gè)月實(shí)驗(yàn)組5.33±3.793.52±2.94對(duì)照組6.20±4.685.17±4.11t值-1.114-2.529P值0.2670.013

2．22組日常生活能力評(píng)分(Barthel指數(shù))比較入院后2周，2組Barthel 指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；入院后1個(gè)月，實(shí)驗(yàn)組Barthel 指數(shù)明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

組別Barthel 指數(shù)(分)入院后2周入院后1個(gè)月實(shí)驗(yàn)組55.92±19.4567.00±17.33對(duì)照組52.58±26.1756.17±25.49t值0.7920.430P值0.4300.007

3 討論

尤瑞克林是一種從男性尿液中提取的由238個(gè)氨基酸組成的糖蛋白，是一種激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)調(diào)節(jié)藥物。激肽釋放酶是絲氨酸蛋白酶超家族的一員，許多研究報(bào)道了它的功能，包括通過選擇性擴(kuò)張缺血區(qū)的小動(dòng)脈，增加局部腦血流量，抑制細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管生成和神經(jīng)發(fā)生等[4-5]。在一項(xiàng)針對(duì)1 268例卒中患者的對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，血漿組織激肽釋放酶水平與首次卒中發(fā)作和卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，這表明血漿組織激肽釋放酶水平較低與首次卒中發(fā)作獨(dú)立相關(guān)，亦是卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[6]。

在藥理學(xué)方面，有實(shí)驗(yàn)表明，尤瑞克林可以促進(jìn)激肽的生成，而激肽作為一種非常有效的血管擴(kuò)張劑，則可選擇性的擴(kuò)張腦部缺血部位的細(xì)小動(dòng)脈，改善缺血區(qū)域的血流供應(yīng)、促進(jìn)微血管新生和側(cè)支循環(huán)的形成，從而有效縮小腦梗死面積[7-9]。且有研究表明，尤瑞克林能抑制腦血流量的減少，從而改善腦水腫[10]，并可通過促進(jìn)NO的釋放、減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)以及泡沫細(xì)胞的形成，從而抑制腦梗死后炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[11]。另有研究報(bào)道，其還具有促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、抑制細(xì)胞凋亡、抑制動(dòng)脈內(nèi)膜增生、降低血黏度、增加紅細(xì)胞變形能力等功能[12-14]。在臨床應(yīng)用方面，目前關(guān)于尤瑞克林的研究有很多。有研究表明，應(yīng)用尤瑞克林可以顯著降低急性缺血性卒中患者3個(gè)月后的NIHSS評(píng)分及mRS評(píng)分，從而顯著改善腦梗死患者的功能預(yù)后[15]。另有研究表明，尤瑞克林可以降低急性缺血性卒中患者12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)患者良好的康復(fù)[16]。還有研究發(fā)現(xiàn)，尤瑞克林可減輕急性缺血性卒中患者的神經(jīng)功能損害，改善其長(zhǎng)期預(yù)后，但是少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)短暫性低血壓，仍需要進(jìn)一步的高質(zhì)量、大規(guī)模的隨機(jī)試驗(yàn)來證實(shí)這些結(jié)果[17]。在聯(lián)合用藥方面，國內(nèi)有研究表明，尤瑞克林聯(lián)合舒血寧在治療腦梗死方面具有重要的應(yīng)用價(jià)值，可顯著降低患者的NIHSS評(píng)分，改善患者神經(jīng)功能及長(zhǎng)期預(yù)后。另有研究表明，尤瑞克林可提高急性缺血性卒中患者對(duì)于rt-PA的反應(yīng)性，并可提高依達(dá)拉奉對(duì)大面積腦梗死的治療作用[10，18]。還有研究發(fā)現(xiàn)，小劑量尿激酶聯(lián)合尤瑞克林能促進(jìn)進(jìn)展性腦梗死患者神經(jīng)功能的恢復(fù)[19]。除腦梗死之外，還有研究發(fā)現(xiàn)，尤瑞克林聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷治療短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)亦有較好的效果，相比對(duì)照組(低分子肝素聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷)，其治療效果更顯著，且其不良反應(yīng)及出血風(fēng)險(xiǎn)更低。綜上可知，目前多數(shù)研究都表明尤瑞克林在治療急性缺血性卒中方面具有一定的臨床價(jià)值，可改善患者的神經(jīng)功能恢復(fù)及遠(yuǎn)期預(yù)后，且無明顯不良反應(yīng)及出血風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合其他藥物(如舒血寧、依達(dá)拉奉、抗血小板藥物等)，可進(jìn)一步提高其治療效果及獲益，因此目前廣泛應(yīng)用于急性腦梗死患者的臨床治療。

丹紅注射液，是一種主要成分為丹參和紅花的中成藥物，具有活血化瘀、通脈舒絡(luò)等作用，也是目前臨床上用于治療急性腦梗死的常見活血藥物之一。本研究擬觀察尤瑞克林聯(lián)合丹紅注射液治療急性腦梗死的臨床療效，從而為急性腦梗死的治療提供參考。應(yīng)用尤瑞克林聯(lián)合丹紅注射液治療14 d，可顯著改善患者的神經(jīng)功能缺損癥狀，提高其日常生活能力，其改善效果在1個(gè)月后尤為顯著，在急性腦梗死的治療中具有一定的臨床價(jià)值。