頭孢曲松致過敏性休克1例

余雄杰 張靜 李園 黃年旭 陳錦華

[摘要] 1例15歲女性患者，于2019年5月5日因發(fā)現(xiàn)心臟病3年，發(fā)熱、咳嗽、心慌1月入院，臨床診斷為心臟瓣膜病二尖瓣腱索斷裂、前后瓣脫垂并中-重度關(guān)閉不全心功能III級感染性心內(nèi)膜炎待查。患者既往有“止咳糖漿”過敏史，入院后完善相關(guān)檢查，給予頭孢曲松抗感染治療，在頭孢曲松抗感染治療10 min后出現(xiàn)口唇發(fā)紫，四肢抽搐，兩眼上翻，呼之不應(yīng)等表現(xiàn)，考慮藥物相關(guān)過敏性反應(yīng)，立即予以停藥，并大搶救，吸氧、氣管插管、補(bǔ)容、抗過敏、大劑量血管活性藥物維持循環(huán)、對癥支持治療后癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。

[關(guān)鍵詞] 頭孢曲松;藥品不良反應(yīng);過敏性休克;臨床藥師

[Abstract] A 15-year-old female patient was admitted as of May 5，2019 to the hospital in one month for 3 years of heart disease， fever， cough， and palpitation. She was diagnosed with heart valve disease， mitral valve chordae rupture， anterior and posterior valve prolapse， and moderate-severe closure insufficiency grade III infective endocarditis pending investigation. The patient had a history of "cough syrup" allergies. After admission， she completed relevant examinations and was given ceftriaxone anti-infection treatment. After 10 min of ceftriaxone anti-infection treatment， her lips became purple， her limbs twitched， her eyes turned up， and had no response， considering drug-related allergic reactions， immediately discontinue the drug and rescue the patient， oxygen inhalation， tracheal intubation， volume replenishment， anti-allergy， high-dose vasoactive drugs to maintain circulation， symptomatic supportive treatment symptoms gradually improve.

[Key words] Ceftriaxone; Drug adverse reactions; Anaphylactic shock; Clinical pharmacist

頭孢曲松為第三代頭孢菌素，具有抗菌譜廣，半衰期長，耐β-內(nèi)酰胺酶，經(jīng)膽道及腎臟雙通道排泄的特點，臨床可用于敏感菌引起的腹腔感染;骨、關(guān)節(jié)、軟組織、皮膚及傷口感染;呼吸道感染及生殖系統(tǒng)感染等。根據(jù)國家不良反應(yīng)監(jiān)測報告統(tǒng)計與分析，抗感染藥物所致嚴(yán)重不良反應(yīng)占比最高，其中頭孢曲松導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)排名第2位[1]。該文就1例頭孢曲松所致嚴(yán)重不良反應(yīng)進(jìn)行文獻(xiàn)分析，討論該藥物致過敏性休克的發(fā)生機(jī)制及不良反應(yīng)發(fā)生后的處置措施，以期為臨床用藥提供參考，現(xiàn)報道如下。

1? 臨床資料

患者，女性，15歲，于2019年5月5日因“發(fā)現(xiàn)心臟病3年，發(fā)熱、咳嗽、心慌1月”入院?；颊?月前自覺"感冒"后出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱，最高體溫 39.5°C，干咳，無痰，伴乏力，有"心慌"，到當(dāng)?shù)卦\所治療后，咳嗽、發(fā)熱等癥狀無好轉(zhuǎn)。3 d前，患者自覺右側(cè)身體麻木，伴間斷"頭痛"，無肢體活動障礙，無抽搐、暈厥等不適，為進(jìn)一步診治收入該院。患者既往有"脊柱側(cè)彎"史2年，未治療。有"止咳糖漿"過敏史，具體藥名不詳。入院診斷：①心臟瓣膜病二尖瓣腱索斷裂、前后瓣脫垂并中-重度關(guān)閉不全心功能III級;②感染性心內(nèi)膜炎待查。

患者入院后查體：T 37.5℃，P 109次/min，R 19次/min，HR 109次/min，BP 127/76 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕性羅音。心界擴(kuò)大，HR 109次/min，律齊，心尖部可聞及3/6 級收縮期吹風(fēng)樣雜音，左腋下傳導(dǎo)。腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋緣下未觸及，雙下肢無水腫。

輔助檢查：①心臟彩超：二尖瓣腱索裂、前后瓣脫垂并中-重度關(guān)閉不全（考慮Barlow綜合征）;②心電圖：竇性心律室內(nèi)傳導(dǎo)延遲。③實驗室檢查：WBC 9.58×109/L，NEUT 7.6×109/L，N% 79.35%，RBC 3.603×1012/L，血鉀 3.42 mmol/L，血鈉 130.1 mmo/L，血氯97.9 mmol/L，血肌鈣蛋白 0.075 ng/mL1，血紅蛋白 99.6 g/L，血漿D-D二聚體 1.136 μg/mL1，纖維蛋白原降解產(chǎn)物 3.87 μg/mL，紅細(xì)胞沉降率35 mm/h，風(fēng)濕性疾病抗體陰性，甲狀腺功能正常，腎功能正常。

患者入院后給予注射用頭孢曲松（批號：SH6540，2 g，qd，ivgtt）抗感染治療，氯化鉀緩釋片（1 g， Bid）口服補(bǔ)鉀，復(fù)方甘草口服溶液（10 mL，Tid）口服止咳化痰，于5月5日20：38時使用頭孢曲松鈉（羅氏芬）2.0 g溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，約2 min后出現(xiàn)口唇發(fā)紫，四肢抽搐，兩眼上翻，呼之不應(yīng)，血壓測不出，無自主呼吸，隨后出現(xiàn)全身紫紺及花斑，雙側(cè)瞳孔等大等圓約3 mm，光反射遲鈍，心律齊，心率180次/min，雜音不清晰，立即予腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、地塞米松靜脈推注治療，積極液體復(fù)蘇，呼吸機(jī)輔助呼吸，行氣管插管后轉(zhuǎn)重癥監(jiān)護(hù)室繼續(xù)搶救治療。12 h后患者臨床癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，全身紫紺及花斑逐漸消退，可喚醒，心率血壓正常，呼吸循環(huán)平穩(wěn)，37 h后撤除呼吸機(jī)，拔管后患者躁動、不配合，右上肢活動減少，右上肢肌力3級，余肢體未見明顯異常，呼吸、循環(huán)尚穩(wěn)定。行頭部CT示：左側(cè)基底節(jié)區(qū)及左側(cè)丘腦亞急性期腦梗塞。左側(cè)枕葉及左側(cè)海馬、右側(cè)頂葉多發(fā)急性期腦梗塞。頭頸部CTA見：①左側(cè)大腦后動脈P3段局限性閉塞及P4段局限性次全閉塞;②雙側(cè)頸內(nèi)動脈C1段迂曲及盤曲。提示左側(cè)大腦后動脈阻塞。給予維護(hù)心功能、降顱內(nèi)壓、營養(yǎng)神經(jīng)、擴(kuò)血管及對癥支持治療，于5月8日轉(zhuǎn)至神經(jīng)?？七M(jìn)一步治療。

2? 討論

2.1? 關(guān)聯(lián)性評價

該例患者在使用頭孢曲松靜脈注射后約2 min鐘出現(xiàn)口唇發(fā)紫，四肢抽搐等臨床癥狀，隨后出現(xiàn)全身紫紺及皮膚花斑，頭孢曲松在用藥時間上與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有合理的時間關(guān)系，停用頭孢曲松，給予抗休克及對癥支持治療后患者臨床癥狀逐漸改善?；颊呒韧小爸箍忍菨{”過敏史，在患者出現(xiàn)不良反應(yīng)之前服用氯化鉀緩釋片及復(fù)方甘草口服溶液，查閱氯化鉀緩釋片藥品說明書，其引起過敏性休克的不良反應(yīng)少見;復(fù)方甘草口服溶液藥品說明書中注明有“過敏樣反應(yīng)過敏性休克”不良反應(yīng)，不能完全排除患者過敏性休克與口服復(fù)方甘草口服溶液的相關(guān)性?；颊咴技膊樾呐K瓣膜病，入院后經(jīng)治療患者心功能好轉(zhuǎn)，其突然導(dǎo)致血壓急驟下降、四肢抽搐等癥狀的可能性不大，且頭孢曲松藥品說明書及有頭孢曲松致過敏性休克的文獻(xiàn)報道[2-3]。從不良反應(yīng)發(fā)生時間看，患者用藥后約2 min出現(xiàn)不良反應(yīng)，這與文獻(xiàn)報道的不良反應(yīng)發(fā)生時間相符[3]，8.78%的不良反應(yīng)發(fā)生在用藥后1～5 min內(nèi)。從不良反應(yīng)累及系統(tǒng)-器官看，該例不良反應(yīng)為過敏性休克，為全身性損害，其發(fā)生比例占比高，在臨床用藥中應(yīng)高度關(guān)注[3]。從合并用藥看，頭孢曲松與含乙醇的藥物聯(lián)用易發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)，其臨床表現(xiàn)為呼吸困難、心動過速、視物模糊、出汗等癥狀，出現(xiàn)血壓下降、心率加速等改變[4]，與該例患者用藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)相似。因此，根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)[5]，判定頭孢曲松引起不良反應(yīng)的因果關(guān)系為很可能。采用評價和確定藥物使用與ADR的相關(guān)性及緊密程度的Naranjo評分標(biāo)準(zhǔn)[6]（不可能：≤0分;可能：1～4分;極有可能：5～8分;確定：≥9分），該病例評分為5分，評價為極有可能。

2.2? 發(fā)生機(jī)制

頭孢曲松為第三代頭孢菌素，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌及部分厭氧菌具有廣譜抗菌作用，主要用于腹部感染、骨、關(guān)節(jié)、皮膚軟組織感染及泌尿系感染等[7-8]。其不良反應(yīng)的發(fā)生與治療的劑量、療程有關(guān)，主要臨床表現(xiàn)為頭痛、暈、腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、血小板增多或減少、肝腎功能異常等[8]。國家藥品不良反應(yīng)年度監(jiān)測報告顯示[1]，抗感染藥不良反應(yīng)/事件報告占2017年總體報告的35.6%，嚴(yán)重不良反應(yīng)報告同期增長19.2%;2017年抗感染藥嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報告數(shù)量排名前3位的藥品品種是左氧氟沙星、頭孢曲松、頭孢哌酮舒巴坦。由此可見，頭孢曲松相對其他抗感染藥發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的比例高，因此，應(yīng)密切關(guān)注頭孢曲松用藥過程中所出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，出現(xiàn)后應(yīng)立即停藥并及時搶救。

頭孢曲松致過敏性休克可能的機(jī)制是經(jīng)IgE介導(dǎo)的Ι型變態(tài)反應(yīng)，機(jī)體初始接觸過敏原后隨著IgE的形成而發(fā)展，IgE與位于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的表面上的IgE高親和力受體相結(jié)合;機(jī)體再次接觸抗原后，由正負(fù)調(diào)控控制的鈣離子內(nèi)流促進(jìn)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放預(yù)先儲備的介質(zhì)包括組胺、肝素、類胰蛋白酶、胃促胰酶和腫瘤壞死因子α及新合成的炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致全身毛細(xì)血管擴(kuò)張和通透性增加，血漿外滲，有效血容量下降所致[9]。嚴(yán)重者可引起全身過敏樣反應(yīng)，出現(xiàn)支氣管痙攣、循環(huán)抑制甚至死亡[10]。該例患者在用藥后立即出現(xiàn)口唇發(fā)紫，四肢抽搐等臨床癥狀，停藥后搶救并進(jìn)行氣管插管呼吸機(jī)輔助等支持治療后，患者臨床癥狀明顯改善。分析患者使用頭孢曲松后出現(xiàn)過敏性休克的不良反應(yīng)，不能排除與患者在用藥之前口服復(fù)方甘草口服溶液相關(guān)，因復(fù)方甘草口服溶液中含乙醇，使用頭孢曲松后可產(chǎn)生雙硫侖反應(yīng)，表現(xiàn)為面部潮紅、結(jié)膜充血、頭暈、惡心、血壓下降、急性肝損傷，嚴(yán)重者可致急性心衰及死亡[11]。發(fā)生機(jī)制為頭孢曲松含硫甲基四氮唑基團(tuán)，其可競爭性的抑制肝臟中的乙醛脫氫酶活性，使乙醇氧化成乙醛后不能繼續(xù)氧化成乙酸，血液中的乙醛濃度增加，從而產(chǎn)生不適癥狀[12]。

2.3? 臨床應(yīng)對措施

2.3.1? 用藥前，嚴(yán)格把握用藥指征? 頭孢曲松在使用前應(yīng)詳細(xì)詢問患者是否有過敏史，尤其是藥物過敏史者，其用藥發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險增加。對青霉素或頭孢菌素過敏的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用，如既往有使用上述藥物發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者應(yīng)避免使用頭孢菌素或青霉素。在使用頭孢曲松前應(yīng)詳細(xì)詢問患者此前是否飲酒或進(jìn)食含酒精的食物或飲料，如有飲酒或進(jìn)食含酒精的食物，應(yīng)避免使用易發(fā)生雙硫侖反應(yīng)的藥物[3]，如頭孢哌酮、頭孢唑啉、頭孢甲肟、頭孢拉定、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢美唑、甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮、格列吡嗪等[13]。用藥前還應(yīng)準(zhǔn)備好急救必備的藥品及設(shè)備。

頭孢曲松與鈣鹽易產(chǎn)生沉淀，如沉積在新生兒肺部或腎臟中易造成致命性危害[14]。因此，臨床醫(yī)生在處方頭孢曲松時應(yīng)注意整理醫(yī)囑，如有使用鈣劑或患者持續(xù)靜脈輸注含鈣的胃腸外營養(yǎng)液，應(yīng)避免處方開具頭孢曲松，以免造成嚴(yán)重后果。

頭孢曲松與紅霉素、兩性霉素B、氯丙嗪、異丙嗪、維生素C等混合時將出現(xiàn)渾濁，應(yīng)避免頭孢曲松與上述藥物混合使用，建議頭孢曲松單獨給藥[15-16]。

2.3.2? 用藥過程中，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)? 在使用頭孢曲松期間應(yīng)監(jiān)護(hù)患者血壓、心率等生命體征的變化，尤其首次用藥的30 min內(nèi)應(yīng)留院嚴(yán)密觀察，并詢問患者有無用藥后的不適感，關(guān)注患者用藥后的皮膚反應(yīng)，有無皮疹或瘙癢感，如有氣短、胸悶等不適，應(yīng)立即停藥，嚴(yán)密觀察并準(zhǔn)備好急救，確?；颊哂盟幇踩４送?，在用藥過程中囑托患者不要飲酒或進(jìn)食含酒精的飲料或食品，并強(qiáng)調(diào)飲酒后的嚴(yán)重后果，增強(qiáng)患者的安全用藥意識。

2.3.3? 用藥后，及時進(jìn)行治療效果評估? 抗感染治療應(yīng)密切監(jiān)測患者感染指標(biāo)的變化，評估抗感染治療效果，調(diào)整給藥方案，患者感染癥狀及指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)后，應(yīng)及時停藥，長療程用藥可能造成二重感染的發(fā)生，不利于患者的恢復(fù)。告知患者在停用頭孢曲松5 d內(nèi)，不能飲酒、進(jìn)食含酒精的飲料或食品，口服或靜脈輸入含乙醇的藥物[7]，如藿香正氣水、復(fù)方甘草口服溶液、氫化可的松注射液等。

2.3.4? 加強(qiáng)合理用藥安全培訓(xùn)，提高合理用藥水平? 頭孢曲松與其他多種藥物存在藥物相互作用及配伍禁忌，醫(yī)師在開具處方或醫(yī)囑時應(yīng)充分知曉其用藥風(fēng)險，嚴(yán)格把握用藥適應(yīng)證，謹(jǐn)慎用藥。臨床藥師應(yīng)發(fā)揮藥學(xué)專業(yè)知識的優(yōu)勢，協(xié)助醫(yī)師制定個體化的治療方案，切合臨床實踐，發(fā)布用藥警戒知識，加強(qiáng)對醫(yī)護(hù)進(jìn)行臨床用藥監(jiān)護(hù)知識及合理用藥知識的宣教，促進(jìn)臨床合理用藥。發(fā)生用藥相關(guān)不良反應(yīng)應(yīng)及時上報，定期匯總分析，并向臨床公示及反饋，增強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員的用藥風(fēng)險意識。

2.4? 小結(jié)

該例患者在使用頭孢曲松抗感染治療后，出現(xiàn)過敏性休克的嚴(yán)重不良反應(yīng)，停藥并經(jīng)緊急搶救治療后，臨床癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。臨床藥師通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)及專業(yè)工具書，分析藥品不良反應(yīng)的相關(guān)性，匯總頭孢曲松與其他藥物的相互作用和配伍禁忌信息，并總結(jié)可能出現(xiàn)發(fā)生雙硫侖反應(yīng)的藥物，強(qiáng)調(diào)用藥前，用藥中及用藥后的藥學(xué)監(jiān)護(hù)點，并及時對臨床醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行合理用藥知識宣教，增強(qiáng)了臨床醫(yī)務(wù)人員的安全用藥意識。

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（收稿日期：2019-12-16）