糖尿病對(duì)腫瘤發(fā)生的影響及機(jī)制

羅凱明 蔣曉紅 華飛

蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院(常州市第一人民醫(yī)院)內(nèi)分泌科 213000

糖尿病與腫瘤均為常見(jiàn)疾病，大量流行病學(xué)研究表明，多種類型惡性腫瘤在糖尿病患者中的患病風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)升高趨勢(shì)[1-2]。因此，某些患病風(fēng)險(xiǎn)升高的惡性腫瘤，可被視為糖尿病或其代謝紊亂的一個(gè)二級(jí)并發(fā)癥。本文對(duì)亞洲人群中糖尿病和腫瘤的關(guān)系及其機(jī)制研究進(jìn)行總結(jié)。

1 糖尿病對(duì)腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響及作用機(jī)制

針對(duì)亞洲人進(jìn)行的流行病學(xué)研究顯示，糖尿病顯著升高肝癌、胰腺癌和子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌和前列腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病影響腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制目前尚不明確。其可能的作用機(jī)制如表1、圖1所示[1-20]。

2 糖尿病對(duì)不同腫瘤的影響

2.1 糖尿病與胰腺癌 胰腺癌是死亡率最高的惡性腫瘤之一，侵襲性強(qiáng)且預(yù)后極差，5年生存率小于5%。糖尿病可能是胰腺癌的誘因和并發(fā)癥。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心回顧性研究顯示，糖尿病是胰腺癌的重要危險(xiǎn)因素，糖尿病患者患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)提高2倍以上(OR=2.69,95%CI：1.51～4.77)，校正年齡、性別、居住區(qū)域后，糖尿病與胰腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)仍顯著相關(guān)[3]。針對(duì)上海地區(qū)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病使胰腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加5倍以上(男性O(shè)R=5.46，95%CI：

表1 糖尿病對(duì)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的影響及作用機(jī)制

注：JNK：c-Jun氨基末端激酶；EGF：表皮生長(zhǎng)因子；EGFR：表皮生長(zhǎng)因子受體；HIF-1α：低氧誘導(dǎo)因子-1α；Akt：蛋白激酶B；mTOR：哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白；PI3K：磷脂酰肌醇3激酶；HMGA2：高遷移率族蛋白A2；Ki-67：增殖細(xì)胞核抗原；EMT：上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化；SCD1：硬脂酰輔酶A脫氮酶1；uPA：尿激酶型纖溶酶原激活物；uPAR：尿激酶型纖溶酶原激活物受體；ZIP6：鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白6；MRE11：減數(shù)分裂重組蛋白112.69～8.22；女性O(shè)R= 9.00，95%CI：4.59～13.41)[1]。另有研究顯示，糖尿病人群男性胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)升高1.6倍(OR=1.62,95%CI：1.53～1.72)[2]。

糖尿病可能通過(guò)多種途徑誘發(fā)胰腺癌。糖尿病患者血糖濃度偏高，使正常胰腺細(xì)胞代謝紊亂，誘發(fā)細(xì)胞癌變，促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生。Luo等[4]研究發(fā)現(xiàn)，高血糖通過(guò)抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)活性，誘導(dǎo)活性氧簇水平升高，進(jìn)而促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的增殖。Li等[5-6]通過(guò)免疫熒光分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并胰腺癌患者組織中低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)表達(dá)水平明顯升高，高HIF-1α與胰腺癌膽管侵襲和腫瘤體積呈正相關(guān)；其進(jìn)一步通過(guò)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病裸鼠模型研究顯示，葡萄糖通過(guò)激活表皮生長(zhǎng)因子(EGF)及其受體(EGFR)信號(hào)通路，在胰腺形成低氧微環(huán)境，上調(diào)HIF-1α，促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲。

糖尿病患者高水平的胰島素促進(jìn)胰島細(xì)胞增殖與代謝，進(jìn)而誘發(fā)腫瘤。Ito等[7]用不同濃度胰島素刺激胰導(dǎo)管上皮細(xì)胞HPDE-6，結(jié)果顯示,與對(duì)照組(0 nmol/L)相比，胰島素(0.1 nmol/L和1 nmol/L)處理組細(xì)胞增殖和活性氧簇水平顯著上升。FoxO1是一種抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的轉(zhuǎn)錄因子[21]。Yang等[8]研究顯示，100 nmol/L胰島素可激活胰腺星狀細(xì)胞蛋白激酶B(Akt)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)/p70S6K通路，并抑制FoxO1活性，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖。

2.2 糖尿病與肝癌 糖尿病是肝細(xì)胞癌的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。Gu等[1]研究顯示，糖尿病可使肝癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加3倍以上(男性O(shè)R=3.86,95%CI:2.43～5.29；女性O(shè)R=3.56,95%CI: 1.15～5.97)。回顧性研究發(fā)現(xiàn)，男性糖尿病人群患肝癌風(fēng)險(xiǎn)升高1.6倍(OR=1.61,95%CI:1.57～1.64)，僅次于胰腺癌，女性糖尿病人群患肝癌風(fēng)險(xiǎn)升高1.5倍(OR=1.55,95%CI:1.51～1.60)[2]。日本一項(xiàng)關(guān)于19個(gè)回顧性研究的薈萃分析顯示，糖尿病人群患肝癌風(fēng)險(xiǎn)升高2倍以上(OR=2.18,95%CI:1.78～2.69)[9]。有研究也證明，糖尿病與肝癌風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[10]。

糖尿病可通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)肝癌的發(fā)生。Wei等[11]研究發(fā)現(xiàn)，35 mmol/L葡萄糖顯著上調(diào)肝細(xì)胞中與增殖相關(guān)的因子水平，并激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/Akt/mTOR通路，通過(guò)升高細(xì)胞DNA合成速率以及細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)水平，促進(jìn)肝細(xì)胞增殖。Han等[12]對(duì)胰島素處理鵝原代肝細(xì)胞進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，在胰島素處理的肝細(xì)胞中DNA合成、增殖相關(guān)的mRNA和蛋白水平顯著增加，胰島素通過(guò)激活PI3K/Akt/mTOR通路，促進(jìn)肝細(xì)胞增殖。

2.3 糖尿病與結(jié)直腸癌 多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病增加結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)回顧性研究顯示，糖尿病人群患結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)升高2倍以上(男性O(shè)R=3.93,95%CI:2.61～5.24；女性O(shè)R=2.56,95%CI:1.30～3.81)[1]。另有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者患結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)顯著升高(男性O(shè)R=1.19, 95%CI: 1.15～1.22；女性O(shè)R=1.16, 95%CI: 1.13～1.20)[2]。針對(duì)韓國(guó)人群的研究顯示，糖尿病可顯著增加結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)(男性O(shè)R=1.47,95%CI:1.13～1.90；女性O(shè)R=1.92, 95%CI: 1.24～2.98)，校正年齡、體重指數(shù)、飲酒和體力活動(dòng)水平后依然顯著相關(guān)；其進(jìn)一步對(duì)亞位點(diǎn)分析顯示，糖尿病增加患末端結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)(男性O(shè)R=2.04, 95%CI:1.39～3.00；女性O(shè)R=1.99,95%CI:1.05～3.79)，并使女性直腸癌風(fēng)險(xiǎn)上升(OR=2.05,95%CI:1.10～3.82)，但不增加近端結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)[13]。

上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化是癌細(xì)胞由上皮樣向細(xì)長(zhǎng)間充質(zhì)樣轉(zhuǎn)化的一個(gè)過(guò)程，與結(jié)直腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[22]。Wu等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病合并結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織中，上皮-鈣黏素表達(dá)量顯著降低，而波形蛋白水平顯著升高；其進(jìn)一步對(duì)高糖(30 mmol/L)刺激下的結(jié)直腸癌細(xì)胞(HCT-116和HT-29)進(jìn)行研究，也顯示出相同趨勢(shì)變化，提示高糖可誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞發(fā)生上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化；此外，高糖可促進(jìn)HCT-116和HT-29細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，并抑制細(xì)胞凋亡，這些過(guò)程由HMGA2和Ki-67介導(dǎo)。

硬脂酰輔酶A脫氮酶1(SCD1)是從飽和脂肪酸中產(chǎn)生單不飽和脂肪酸的主要酶，在結(jié)直腸癌中顯著上調(diào)，其表達(dá)量與結(jié)直腸癌預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[23]。Ran等[15]通過(guò)研究結(jié)直腸癌組織和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)SCD1促進(jìn)HCT-116細(xì)胞遷移和侵襲能力，而敲低SCD1抑制HCT-116細(xì)胞的遷移和侵襲能力；高糖培養(yǎng)HCT-116細(xì)胞中SCD1的表達(dá)量顯著上升，遷移和侵襲能力增強(qiáng)。這些結(jié)果提示，高糖通過(guò)上調(diào)結(jié)直腸癌細(xì)胞SCD1，促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲能力。

2.4 糖尿病與乳腺癌 上海人群回顧研究顯示，糖尿病可使女性患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加4倍以上(OR=4.60, 95%CI: 2.90～6.31)[1]。Lin等[2]研究顯示，糖尿病患者患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)顯著升高(OR=1.14, 95%CI:1.09～1.18)。Tabassum等[16]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病使女性患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加近3倍(OR=2.96, 95%CI: 1.3～6.3)，絕經(jīng)后女性的患病風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=4.928, 95%CI: 2.1～11.3)。

高血糖、高胰島素對(duì)乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲均有促進(jìn)作用。尿激酶型纖溶酶原激活劑(uPA)與其受體uPAR形成的復(fù)合物可催化纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，促進(jìn)胞外基質(zhì)的降解，在腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲過(guò)程當(dāng)中扮演重要角色[24]。Flores-López等[17]對(duì)高糖乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231模型研究發(fā)現(xiàn)，高糖通過(guò)活性氧簇介導(dǎo)的方式，上調(diào)乳腺癌細(xì)胞中uPA、uPAR、波形蛋白和纖黏連蛋白的表達(dá)水平，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，增加細(xì)胞增殖能力(1.9倍)、遷移能力(1.3倍)和侵襲能力(36.83倍)；進(jìn)一步研究顯示，在葡萄糖和胰島素協(xié)同刺激下，MDA-MB-231細(xì)胞內(nèi)uPA等蛋白表達(dá)水平、細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力得到進(jìn)一步提升。

鋅(Zn)是細(xì)胞代謝必需的物質(zhì)，作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的第二信使，受鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白6特異性調(diào)控，對(duì)眾多生理過(guò)程和疾病結(jié)局至關(guān)重要[25]。Matsui等[18]研究證實(shí)，乳腺癌患者腫瘤組織和血清Zn水平顯著升高；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，高糖通過(guò)抑制乳腺癌細(xì)胞MCF-7內(nèi)鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白6蛋白和mRNA水平，促進(jìn)Zn在胞內(nèi)累積，顯著提高M(jìn)CF-7生存能力。

2.5 糖尿病與前列腺癌 歐美國(guó)家多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病顯著降低前列腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，然而亞洲的研究卻沒(méi)有得出一致的結(jié)論。Gu等[1]針對(duì)上海人群的回顧性研究顯示，糖尿病使前列腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)升高5倍以上(OR=5.38，95%CI： 3.01～7.05)。Lin等[2]研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)臺(tái)灣糖尿病患者前列腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(OR=0.96，95%CI：0.93～0.99)。

減數(shù)分裂重組蛋白11(MRE11)是一種抗氧化酶，可誘導(dǎo)DNA損傷修復(fù)[26]。Ye等[19]通過(guò)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)建立大鼠糖尿病模型，證實(shí)糖尿病大鼠前列腺組織MRE11水平顯著下降，體外實(shí)驗(yàn)顯示高糖抑制前列腺上皮細(xì)胞RWPE-1和HPr-1中MRE11水平；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，高糖和MRE11缺失均促進(jìn)RWPE-1和HPr-1細(xì)胞增殖，這些結(jié)果提示高糖通過(guò)MRE11調(diào)節(jié)前列腺上皮細(xì)胞增殖能力。

微小RNA(miRNA)通過(guò)剪切靶基因mRNA或翻譯抑制的方式調(diào)控靶基因的表達(dá)。Li等[20]通過(guò)對(duì)前列腺癌組織、糖尿病大鼠前列腺組織以及高糖(25 mmol/L)處理前列腺癌細(xì)胞(PC3、DU145和C4-2)研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-301a水平顯著上升；進(jìn)一步研究顯示，與對(duì)照組相比，高糖和過(guò)表達(dá)miRNA-301a促進(jìn)PC3和DU145細(xì)胞增殖和集落形成，減少分裂前期細(xì)胞，并提高分裂期細(xì)胞比例；在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病裸鼠模型中，前列腺移植瘤生長(zhǎng)速度顯著高于非糖尿病組；裸鼠中過(guò)表達(dá)miRNA-301a促進(jìn)前列腺腫瘤組織生長(zhǎng)，提示高糖通過(guò)上調(diào)miRNA-301a，促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞增殖和實(shí)體瘤生長(zhǎng)。

3 小結(jié)

糖尿病與惡性腫瘤均為常見(jiàn)病，發(fā)病率與死亡率逐年增加。隨著深入研究糖尿病與惡性腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)糖尿病顯著增加亞洲人群患胰腺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌和前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病患者體內(nèi)高血糖和高胰島素水平對(duì)惡性腫瘤均具有促進(jìn)作用。通過(guò)高糖腫瘤細(xì)胞模型和鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病動(dòng)物模型研究顯示，葡萄糖通過(guò)JNK、EGF/EGFR、PI3K/Akt/mTOR等信號(hào)通路，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞周期，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲能力。其參與調(diào)控的激酶、因子和miRNA等，是潛在的治療靶點(diǎn)。對(duì)糖尿病與惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及機(jī)制的深入研究，可明確兩者關(guān)系，為糖尿病相關(guān)惡性腫瘤的治療提供新策略。