蘆薈在糖尿病創(chuàng)面愈合中的作用

馬婧 唐佳 權金星

1甘肅省人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，蘭州 730000; 2復旦大學附屬華山醫(yī)院感染科，上海 200040

蘆薈是一種集食用、藥用、美容、觀賞于一身的百合科植物，目前發(fā)現(xiàn)有500多個品種。隨著蘆薈的有效成分、藥用價值不斷被發(fā)現(xiàn)，檢出有效成分80余種，主要成分包括6類：蒽醌類、糖類、氨基酸、脂類及有機酸、微量元素與礦物質(zhì)、活性酶及其他物質(zhì)。由于其具有安全、有效、低毒等特點，使用廣泛。目前，越來越多的研究探討蘆薈在創(chuàng)面愈合方面的效果及機制，較多的研究集中在燒傷、消化性潰瘍、皮膚皸裂等創(chuàng)面，發(fā)現(xiàn)其具有抗炎殺菌、促進愈合、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、抗氧自由基、免疫調(diào)節(jié)等作用[1]。然而，蘆薈提取物中各種有效成分間的作用關系及作用機制尚不夠清楚，尤其對于創(chuàng)面愈合方面，加之糖尿病潰瘍本身不易愈合，越來越多的研究關注蘆薈對于創(chuàng)面愈合的有效性及安全性[2]。

1 蘆薈的制備及不良反應

研究報道，切開成熟的葉子去皮，將無色的實質(zhì)用攪拌機攪拌，再在4℃環(huán)境下以10 000 rpm離心30 min，去除纖維，上層清液凍干，室溫下保存；蘆薈凝膠與95%乙醇混合制備成500 ml，經(jīng)萃取后體積變?yōu)?85 ml，干燥1周后可即可得到12.6 g的蘆薈凝膠提取物，但不同離心條件、不同制備途徑下其純度、濃度的研究目前較少[3]。雖然蘆薈具有安全、有效、低毒等特點，但也有一些不良反應，其中最常見的為過敏反應，局部應用可發(fā)生接觸性皮炎，口服可能出現(xiàn)腹瀉或嘔吐，大多可能與產(chǎn)品中蒽醌污染物有關，也有急性肝損害、急性腎損害、過敏性紫癜等罕見不良反應的報道[4]。此外，蘆薈含有豐富的纖維素、木質(zhì)素和鞣酸，大量服用蘆薈，其內(nèi)鞣酸與胃酸接觸后形成鞣酸蛋白，很難溶于水，與果膠及植物纖維等易凝結成塊，即形成胃石，嵌入胃腸腔內(nèi)部并最終導致阻塞。既往有1例服用蘆薈導致胃石的報道[5]。近期Hong等[6]報道首例過量服用蘆薈導致小腸梗阻。有學者將蘆薈葉肉以500 mg/kg的劑量喂食小鼠，未發(fā)現(xiàn)任何急性毒性反應；但小鼠接受高劑量的蘆薈飲食90 d后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動減弱，死亡率增加、紅細胞計數(shù)降低、精子損失嚴重[7]。因此，對于蘆薈口服及外用的有效劑量、劑量上限、純度要求、制備方法、使用頻次等是進一步研究的方向和難點，仍需要大樣本、高質(zhì)量的臨床研究進行評估。

2 蘆薈對糖尿病創(chuàng)面愈合的研究

傷口愈合是一個復雜的過程，受內(nèi)源性、外源性多種因素的影響，其中微生物定植在急、慢性傷口中是不可避免的，糖尿病患者創(chuàng)面的愈合因素更加復雜。對糖尿病患者及糖尿病動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，蘆薈治療組炎性細胞浸潤、血管生成、細胞外基質(zhì)沉積和上皮形成增加，同時轉化生長因子-β、血管內(nèi)皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子表達增加，潰瘍面積變小，愈合時間縮短，提示其可能成為糖尿病潰瘍的治療方法之一[8]。Hotkar等[9]發(fā)現(xiàn)，羥乙烯聚合物974P(%)與蘆薈制成的凝膠可明顯加速糖尿病大鼠創(chuàng)面愈合。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，蘆薈可促進燒傷創(chuàng)面的愈合(P=0.006)，其對燒傷創(chuàng)面的效果優(yōu)于磺胺嘧啶銀(RR=1.24, 95%CI：1.03～1.50)[10-11]。然而，也有學者通過對比蘆薈和磺胺嘧啶銀治療不同急慢性傷口的療效，發(fā)現(xiàn)目前尚缺乏有效的證據(jù)證實蘆薈對創(chuàng)面的治療效果(RR=1.41, 95%CI：0.70～2.85)[12]。Daburkar等[2]就蘆薈凝膠提取物對于糖尿病足潰瘍動物模型的體內(nèi)、外研究發(fā)現(xiàn)，每天口服劑量為300 mg/kg的蘆薈凝膠提取物，第9天時空腹血糖水平顯著降低，血漿胰島素水平升高，DNA和黏多糖顯著增加，傷口潰瘍愈合改善，證實蘆薈凝膠在糖尿病足潰瘍大鼠中的治療是有效的。Atiba等[13]探討局部應用蘆薈對于糖尿病及正常大鼠角膜病的功效，證明蘆薈可增強角膜上皮細胞再生以及減輕炎性反應，其可能成為糖尿病角膜病治療的新方法。最新的一項研究用PEG-甲基醚甲基丙烯酸酯(PEGMA)將藻酸鈣增塑，并與蘆薈凝膠和油茶的水性葉提取物混合，增強了藻酸鈣-PEGMA支架在結構上的穩(wěn)定性，其復合物穩(wěn)定性幾乎是純藻酸鹽材料的4倍，同時增塑后其組織支架所需的高多孔結構得以保持，蘆薈增加了支架的水吸收能力，并與油茶提供了抗金黃色葡萄球菌的抗氧化能力、抗炎特性和抗微生物活性，與不含植物提取物的支架相比，將1%(w/v)蘆薈和1%(w/v)油茶與藻酸鈣-PEGMA混合，評估10 d后支架細胞增殖，發(fā)現(xiàn)纖維母細胞數(shù)量增加，提示藻酸鈣-PEGMA/蘆薈/油茶的油脂生物復合材料在傷口愈合方面有很大的應用潛力[14]。

3 蘆薈的藥理作用及促進糖尿病傷口愈合的機制

3.1 蘆薈的藥理作用 蘆薈的主要成分及可能作用如表1所示。蒽醌類物質(zhì)是蘆薈抗炎的主要活性成分，蘆薈大黃素甙是最基本的成分之一，蒽醌類物質(zhì)的結構類似于四環(huán)素，作用機制與四環(huán)素一樣，與核糖體亞基的A位點特異性結合，阻止氨基酰-tRNA在該位點上的連接，從而抑制肽鏈的增長和影響細菌蛋白質(zhì)合成。蘆薈多糖能激活巨噬細胞，通過增強誘導型一氧化氮合酶mRNA的表達而增加一氧化氮的合成，刺激巨噬細胞分泌細胞因子(白細胞介素-1、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等)，釋放一氧化氮，刺激巨噬細胞表面分子的表達以及細胞形態(tài)的改變，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、抗炎、促進愈合等生物活性[15]。此外，蘆薈的另一有效成分蘆薈苷具有良好的清除超氧陰離子自由基的作用；蘆薈中的多糖能夠降低大鼠內(nèi)毒素所誘導的高脂質(zhì)過氧化水平，如甘露糖-6-磷酸可促進傷口上皮細胞增生。蘆薈多糖也能調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶-3和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-2的表達來加速傷口愈合過程[16]。蘆薈的另一多糖成分乙?；事毒厶峭ㄟ^促進白細胞活動，激發(fā)免疫機制，加速傷口愈合[17]。Steenkamp和Stewart[18]發(fā)現(xiàn)，蘆薈中的前列腺素、緩激肽水解酶(羧肽酶和緩激酶)，與減輕疼痛和炎性反應有關。研究發(fā)現(xiàn)，蘆薈還有一定的抗氧化和濕潤傷口的作用，其中蘆薈苦素對體外培養(yǎng)的黑色素細胞酪氨酸酶活性及黑素生成有顯著的抑制作用，對色素沉著有一定的效果[19]。蘆薈中提取的植物甾醇可減少脂肪酸合成，增加肝臟中脂肪酸的氧化反應，從而有利于減少腹部脂肪及改善高脂血癥。Misawa等[20]研究發(fā)現(xiàn)，甾醇的作用機制是通過下調(diào)固醇調(diào)節(jié)元件結合蛋白1/過氧化物酶體增殖物活化受體-α的比例，進而使糖尿病大鼠的新陳代謝紊亂和脂肪肝均得到改善。

表1 蘆薈的成分組成及可能的藥理作用

3.2 蘆薈促進糖尿病傷口愈合的機制

3.2.1 降糖作用 目前，糖尿病已成為繼腫瘤、心血管疾病之后第三大嚴重威脅人類健康的慢性疾病，同時難愈性創(chuàng)面是糖尿病最嚴重且花費昂貴的并發(fā)癥之一，是臨床亟須解決的難題。早在1985年Agarwal[21]研究發(fā)現(xiàn)，長期服用蘆薈的患者血糖、膽固醇、甘油三酯和總脂質(zhì)水平降低，蘆薈可降低糖尿病患者血糖和脂質(zhì)參數(shù)。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，口服蘆薈可能降低糖尿病患者血糖水平，同時降低高脂血癥患者的血脂水平。動物實驗進一步發(fā)現(xiàn)，蘆薈中分離出的植物甾醇可降低2型糖尿病大鼠糖化血紅蛋白水平，可用于治療糖尿病。研究證實，蘆薈凝膠可顯著提高糖尿病大鼠模型中胰島素的轉運，降低空腹血糖水平并促進肝臟對脂肪和糖類的代謝，能夠大幅度升高血清胰島素水平。蘆薈凝膠促進代謝合成作用提示，如果合用可能增強腸道對其他吸收差的藥物的吸收[22]。在肥胖的糖尿病前期及早期未用藥物治療的糖尿病患者中，蘆薈凝膠主要通過升高血清胰島素水平，提高碳水化合物代謝，減輕肥胖患者體質(zhì)量，降低血糖水平[23]。

3.2.2 抗菌作用 隨著對蘆薈與創(chuàng)面抗菌作用研究的深入，證實蘆薈凝膠對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有作用，其機制是由于醌類化合物有廣泛的抗菌活性。許多蒽醌類顯示有抗病毒和(或)殺包膜病毒的效果，其中蘆薈大黃素對金黃色葡萄球菌的抗菌活性是通過促進特異性抗體如IgG和IGA的表達，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[24]。同時，大黃素可上調(diào)半乳糖凝集素-3的表達，增強抗病毒基因干擾素-β、干擾素-γ和雙鏈RNA依賴性蛋白激酶的表達來抵抗病毒入侵機體，發(fā)揮抗甲型流感病毒的作用[25]。研究發(fā)現(xiàn)，蘆薈對金黃色葡萄球菌、假絲酵母菌、米曲霉和木霉都有較強的抗菌作用，并隨蒽醌化合物濃度的升高，其抗菌作用明顯增強。動物實驗也發(fā)現(xiàn)，蘆薈對大腸桿菌、綠膿桿菌、鏈球菌及白喉、枯草、炭疽、副傷寒和痢疾桿菌均有抑制作用，其中對葡萄球菌和鏈球菌最為敏感。蘆薈除了殺菌、抑菌、抗病毒作用外，還能清除細菌感染時釋放的內(nèi)毒素及其他有害代謝物。研究表明，蘆薈對內(nèi)毒素的抑制作用隨濃度的增加而升高，且不易產(chǎn)生細菌耐藥性[26]。因此，對于多重耐藥及無治療選擇性的創(chuàng)面，蘆薈可能成為一種新的治療選擇。此外，Cellini等[27]用蘆薈凝膠進行抗菌敏感性試驗，發(fā)現(xiàn)蘆薈凝膠對幽門螺桿菌不僅特別敏感，而且不易產(chǎn)生耐藥性，提示蘆薈凝膠可作為一種天然有效藥物聯(lián)合抗生素來治療胃幽門螺桿菌感染。

目前，關于蘆薈與糖尿病創(chuàng)面的隨機對照試驗較少，現(xiàn)有的臨床試驗異質(zhì)性較大，對結局指標的報告較少且不統(tǒng)一。大多數(shù)研究證實蘆薈在降低血糖的同時且具有抗炎、抗菌、促進創(chuàng)面愈合等作用，對于糖尿病足的治療具有雙管齊下的作用，可能成為治療糖尿病創(chuàng)面的新選擇。因此，需要大樣本、高質(zhì)量的隨機對照試驗進一步評價蘆薈在糖尿病創(chuàng)面(糖尿病足)治療中的有效性及安全性。