抗生素藥物質(zhì)量分析和研究

王誠(chéng)

摘?要：抗生素是臨床中使用最為廣泛的藥品之一，同時(shí)也是較易發(fā)生不良反應(yīng)的藥品之一。由于抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)相對(duì)較復(fù)雜且不穩(wěn)定，故對(duì)其產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行深人的分析研究是保證臨床安全、有效用藥的基礎(chǔ)。本文重點(diǎn)對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素類和氨基糖苷抗生素類進(jìn)行藥物質(zhì)量分析，以此提出對(duì)我國(guó)新抗生素研發(fā)的幾點(diǎn)建議。

關(guān)鍵詞：抗生素，藥物分析，研發(fā)建議

一、抗生素的質(zhì)量分析概述

抗生素的質(zhì)量分析主要是利用生物和化學(xué)的方法來客觀地反映或比較各個(gè)抗生素內(nèi)在質(zhì)量的優(yōu)劣，它的主要目的是保證抗生素類藥品的安全和有效。長(zhǎng)期的實(shí)踐證明，質(zhì)量分析工作的深入開展，將有力地促進(jìn)抗生素新品種的開發(fā)和對(duì)老品種的重新認(rèn)識(shí)，特別在抗生素的科研和生產(chǎn)過程中，有時(shí)能起到關(guān)鍵的啟發(fā)和提示作用。因此，抗生素的質(zhì)量分析工作已日益受到人們的重視。

二、抗生素的不同種類的質(zhì)量分析

（一）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素類

大環(huán)內(nèi)酷抗生素類的主要質(zhì)量問題是多組分現(xiàn)象，這也是天然抗生素的一個(gè)普遍現(xiàn)象。因?yàn)槲⑸镌诎l(fā)酵過程中往往產(chǎn)生一系列結(jié)構(gòu)相似、性質(zhì)相仿的同系物，而當(dāng)菌種或生產(chǎn)工藝不同時(shí)，都會(huì)使產(chǎn)品中各組分間的比例有明顯不同，從而帶來一系列的質(zhì)量問題。

大環(huán)內(nèi)脂抗生素類的主要缺點(diǎn)是對(duì)酸不穩(wěn)定，在體內(nèi)易被酶分解—打開內(nèi)酯環(huán)或脫掉?；セ钚?。為了克服這些弱點(diǎn)，不少科學(xué)工作者對(duì)它們的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了不斷的改造。通過研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)把這些大環(huán)內(nèi)酯抗生素分子中的輕基酞化后可以使它們的性質(zhì)顯著地改觀，既增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性，又增加了血藥濃度同時(shí)還降低了毒性。這主要是由于?；募尤胱柚沽藘?nèi)酯環(huán)的打開，同時(shí)增加了整個(gè)分子的親脂性，使之容易被吸收。

（二）氨基糖苷抗生素類

由于氨基糖苷抗生素類都是水溶性大、極性較強(qiáng)的化合物，在生產(chǎn)過程中無法直接用有機(jī)溶媒抽提，一般采用離子交換法來提煉，并且有些品種，發(fā)酵液未經(jīng)酸化過濾處理而直接使用樹脂吸附，最后成品也不結(jié)晶，而是采用噴霧干燥。因此，在產(chǎn)品中混有一些毒性很大、結(jié)構(gòu)和性質(zhì)與氨基糖苷抗生素類很相似的微量雜質(zhì)是完全有可能的，甚至滿留一些過敏性蛋白類雜質(zhì)的可能性都不能完全排除。因而在臨床上使用抗生素后引起過敏反應(yīng)的發(fā)生率除了第一位的青霉素外，氨基糖苷抗生素類中的鏈霉素和慶大霉素分別居于第二和第三位。

1.β一內(nèi)酰胺抗生素類

β一內(nèi)酰胺抗生素是一類抗菌譜廣、毒性低、最有發(fā)展前途的抗生素，但它的主要質(zhì)量問題是含有高分子的過敏性雜質(zhì)和一些低分子的無效雜質(zhì)。

2.多烯抗生素類

多烯抗生素類是一些主要由天然發(fā)酵產(chǎn)生的抗真菌抗生素，由于國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)菌種的不同，以及發(fā)酵和提煉工藝的變遷，往往使這一類抗生素的組分發(fā)生很大變化，以致產(chǎn)生“真?zhèn)巍钡馁|(zhì)量問題。

三、對(duì)我國(guó)新抗生素研發(fā)的幾點(diǎn)建議

（一）老品種、新處方、新劑型

為了應(yīng)對(duì)全球結(jié)核病發(fā)病率上升的現(xiàn)狀，世界衛(wèi)生組織最近向各成員國(guó)推薦了由利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇組成的復(fù)方抗結(jié)核四聯(lián)藥的新處方。由于B-內(nèi)酰胺類抗生素系時(shí)間依賴型抗生素，美國(guó)藥典24版收載了頭孢克洛緩釋膠囊。對(duì)于毒性較大的兩性霉素B、氨基糖苷類抗生素、蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，國(guó)外已研制出它們的脂質(zhì)體制劑，可明顯減少其毒副作用。為了減少大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)類抗生素對(duì)胃腸道的刺激作用，國(guó)外制劑廠已開發(fā)出紅霉素腸溶微丸膠囊和多西環(huán)素的微丸膠囊，并已在我國(guó)上市。

（二）窄譜抗生素的開發(fā)

廣譜抗生素在治療復(fù)雜性混合感染中發(fā)揮了重大作用，但在多數(shù)情況下，感染性疾病都是由單一的致病菌引起的，為了合理使用抗生素，控制細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生和蔓延，目前國(guó)外不少著名抗生素生產(chǎn)廠都在積極開發(fā)窄譜抗生素。例如，Pharmacia公司研制的口惡唑烷酮類（oxazolidinones）抗生素利奈唑烷（linezolid），Aventis公司研制的酮大環(huán)內(nèi)酯類（ketolide）抗生素泰立霉素（telithromycin），可對(duì)臨床上常見的革蘭氏陽性菌和部分耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）、中度耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌（VISA）、耐萬古霉素的腸球菌（VRE）和耐青霉素的鏈球菌（PRSP）有效，但對(duì)革蘭氏陰性菌均無抗菌作用。

（三）外排泵抑制劑（efflux pump inhibitor，EPI）的研發(fā)

由美國(guó)Microcide公司和日本第一制藥研制成功的全合成的具二肽酰胺結(jié)構(gòu)的細(xì)菌外排泵抑制劑（MC-207，110），能顯著抑制臨床常見的具有多重耐藥外排泵機(jī)制的銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌和某些革蘭氏陰性耐藥菌對(duì)藥物的外排泵作用。該化合物本身無抑菌作用，但與氟喹諾酮、大環(huán)內(nèi)酯、B-內(nèi)酰胺類抗生素合用可顯著提高這些抗生素對(duì)由外排泵機(jī)制產(chǎn)生的耐藥菌的作用。另一個(gè)通過發(fā)酵得到的真菌外排泵抑制劑milbemycinA-9，當(dāng)與抗真菌的氟康唑、依康唑及特比奈芬等合用可增加對(duì)因外排泵機(jī)制耐藥的白色念珠菌的作用。

四、結(jié)束語

通過對(duì)上訴抗生素的分析，相信在不久的將來，隨著分析工作的全面開展，必將促使抗生素的研究工作不斷深入，從而使抗生素的內(nèi)在質(zhì)量得到進(jìn)一步的提高。

參考文獻(xiàn)：

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