維生素E聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療新生兒中重度缺氧缺血性腦病的一年期內(nèi)療效

雷寶玉 蘇洪波 甘進(jìn)錦 梁創(chuàng)

【摘要】 目的：觀察接受維生素E聯(lián)合外源性單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂（Monosialotetrahexosyl Ganglioside，GM）治療新生兒中重度缺氧缺血性腦病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）的一年神經(jīng)預(yù)后，為臨床治療提供指導(dǎo)。方法：選擇2017年1月-2018年1月在本院接受治療的70例中重度新生兒HIE為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組（n=35）和對(duì)照組（n=35）。所有新生兒均采取低溫和常規(guī)治療，對(duì)照組在此基礎(chǔ)上接受GM治療，觀察組接受維生素E聯(lián)合GM治療。比較兩組短期臨床療效和長(zhǎng)期神經(jīng)癥狀改善情況。結(jié)果：觀察組新生兒的優(yōu)比例和總有效率均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。根據(jù)Bailey量表總分的評(píng)估值，觀察組正常兒童的比例為41.2%（14/34），顯著高于對(duì)照組的18.2%（6/33）（P<0.05）。觀察組新生兒治療早期的意識(shí)、肌肉張力、原始反射和顱內(nèi)壓恢復(fù)時(shí)間均短于對(duì)照組（P<0.05）。兩組治療7、14、28 d的NBNA評(píng)分均明顯高于治療前，且隨時(shí)間變化顯著增加（P<0.05）。觀察組治療7、14、28 d后的NBNA評(píng)分均高于對(duì)照組（P<0.05）。隨訪結(jié)果顯示，觀察組治療后3、6、12個(gè)月MDI、PDI、DQ評(píng)分均明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：維生素E聯(lián)合GM治療中重度HIE患兒，對(duì)改善短期臨床療效和長(zhǎng)期神經(jīng)癥狀提供了額外的益處。

【關(guān)鍵詞】 維生素E 神經(jīng)節(jié)苷脂 新生兒 缺氧缺血性腦病 神經(jīng)癥狀

[Abstract] Objective： To observe the one year neurologic prognostic outcome of of Vitamin E combined with Monosialotetrahexosyl Ganglioside （GM） in the treatment of median-severe neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy to provide new guidelines for clinical treatment. Method： Seventy neonates with median-severe HIE who treated in our hospital from January 2017 to January 2018 were selected as the subjects. According to the random number table method， the neonates were divided into the observation group （n=35） and the control group （n=35）. All newborns underwent hypothermia and conventional treatment for their conditions. On this basis， the control group received GM treatment， while the observation group received vitamin E combined with GM treatment. The short-term clinical efficacy and long-term improvement of neurological symptoms of two groups were compared. Result： The superiority ratio and total effective rate of newborns in the observation group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. According to the total score of Bailey scale， the proportion of normal children in the observation group was 41.2% （14/34）， which was significantly higher than 18.2% （6/33） in the control group （P<0.05）. The early recovery time of consciousness， muscle tension， primitive reflex and intracranial pressure in the observation group were shorter than those in the control group （P<0.05）. After 7， 14 and 28 d of treatment， the NBNA scores of two groups were significantly higher than those before treatment， and the score increased with time （P<0.05）. After 7， 14 and 28 d of treatment， the NBNA scores of the observation group were higher than those of the control group （P<0.05）. 3， 6 and 12 months after treatment， the follow-up results showed that the scores of MDI， PDI and DQ in the observation group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： The treatment of Vitamin E combined with GM on newborns with median-severe severe HIE has some efficacy in improving short-term clinical effects and long-term neurological symptoms.

新生兒缺氧缺血性腦病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）是新生兒窒息缺氧所致的常見嚴(yán)重并發(fā)癥，是導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生障礙甚至死亡的重要原因[1-2]。我國(guó)HIE發(fā)病率很高，為6.3%～12.4%[2]。然而，目前臨床還不能完全解釋這種疾病的發(fā)病機(jī)制，缺乏有效的治療方法，已建立的理論主要集中在能量衰竭、氧自由基和再灌注損傷理論、鈣超載理論、興奮性氨基酸的毒性效應(yīng)和神經(jīng)細(xì)胞凋亡[3-4]。

因此，如何改善和提高新生兒中、重度HIE的預(yù)后是醫(yī)學(xué)界探討的重點(diǎn)。臨床實(shí)踐表明，維生素E可降低HIE的中樞神經(jīng)細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)局部微循環(huán)，改善神經(jīng)系統(tǒng)功能[5]。單唾液酸四己神經(jīng)節(jié)苷脂（Monosialotetrahexosyl Ganglioside，GM）是哺乳動(dòng)物神經(jīng)節(jié)苷脂的主要成分之一，具有修復(fù)受損神經(jīng)組織、減少氨基酸釋放和穩(wěn)定細(xì)胞膜的功能[3]。研究發(fā)現(xiàn)，腦損傷的嚴(yán)重程度與神經(jīng)節(jié)苷脂含量低有關(guān)，神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)腦缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用[6]?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，本研究進(jìn)一步分析了維生素E聯(lián)合GM治療對(duì)中重度HIE的一年神經(jīng)預(yù)后影響，為臨床治療提供新的思路?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月-2018年1月在本院接受治療的70例中重度HIE新生兒。HIE的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)新生兒學(xué)組2005年最新制定的HIE診斷。HIE（中度和重度）的嚴(yán)重程度根據(jù)Sarnat and Sarnat分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，包括嗜睡、昏睡或昏迷，伴有1個(gè)或更多的肌張力減退，異常反射或臨床癲癇發(fā)作[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：Apgar評(píng)分在1 min時(shí)≤3分，在5 min時(shí)≤5分;臍帶血pH<7.0或堿缺乏≤16 mmol/L;需要在出生后5 min內(nèi)進(jìn)行復(fù)蘇或通氣。排除標(biāo)準(zhǔn)：感染（膜破裂>18 h或母體發(fā)熱>38 ℃或羊水臭味）;其他腦?。ㄐ律鷥鹤渲小⒅袠猩窠?jīng)系統(tǒng)異常、CT或頭顱超聲診斷顱內(nèi)出血）;嚴(yán)重貧血（血紅蛋白<120 g/L）。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將新生兒分為觀察組（n=35）和對(duì)照組（n=35）。研究獲得了本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并從新生兒監(jiān)護(hù)人獲得知情同意書。

1.2 方法 所有新生兒均根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)相應(yīng)的指導(dǎo)方針采取亞低溫和常規(guī)治療，如抗痙攣、糾正酸中毒、降低顱內(nèi)壓、鎮(zhèn)靜、吸氧等。具體實(shí)施步驟如下：告知監(jiān)護(hù)人手術(shù)的必要性、步驟及可能出現(xiàn)的并發(fā)癥。采用半導(dǎo)體循環(huán)水冷卻法降溫儀，頭部戴特殊冰帽，鼻咽溫度傳感器，冰帽溫度可根據(jù)鼻咽溫度自動(dòng)調(diào)節(jié)在5～20 ℃。鼻咽溫度應(yīng)保持在（34.0±0.2）℃，直腸溫度應(yīng)保持在34.5 ℃以上超過72 h。對(duì)照組新生兒接受單唾液酸四己神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液（生產(chǎn)廠家：北京賽升藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20093980，規(guī)格：2 mL︰20 mg）靜脈滴注，劑量為20 mg/d，靜脈滴注2 h，1次/d，4周為一療程。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合口服（困難者鼻飼）維生素E（生產(chǎn)廠家：威海華新藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37021369，規(guī)格：50 mg/粒），1粒/次，2次/d，4周為一療程。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組的臨床療效、早期癥狀和恢復(fù)時(shí)間、各時(shí)間點(diǎn)NBNA評(píng)分、隨訪結(jié)果和不良反應(yīng)發(fā)生情況。（1）評(píng)價(jià)兩組新生兒的治療效果：優(yōu)、有效、無(wú)效。優(yōu)：治療5 d后意識(shí)清醒，肌肉張力恢復(fù)正常;有效：治療7 d后意識(shí)清醒，肌肉張力改善，呼吸順暢;無(wú)效：治療后各項(xiàng)指標(biāo)均未改善。總有效=優(yōu)+有效。（2）采用新生兒行為神經(jīng)評(píng)估評(píng)分（NBNA評(píng)分）對(duì)兩組兒童在室溫22～27 ℃，安靜半暗環(huán)境下的神經(jīng)行為進(jìn)行評(píng)估，包括行為能力、主動(dòng)肌張力、被動(dòng)肌張力等20項(xiàng)，分別在治療7、14、28 d后由固定醫(yī)師進(jìn)行檢查，總分40分。（3）采用對(duì)新生兒心理運(yùn)動(dòng)發(fā)育進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果用精神發(fā)育指數(shù)（MDI）和心理運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)（PDI）表示，其中發(fā)育指數(shù)<70分表示預(yù)后差，70～80分為邊緣狀態(tài)，80分以上為正常，預(yù)后良好[8]。（4）入組新生兒在出生后3、6、12個(gè)月（±7 d）在本院新生兒病房隨訪，使用首都兒科研究所研發(fā)的《中國(guó)兒童發(fā)育量表》進(jìn)行精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育檢查，由本院檢查室的一名兒童保健醫(yī)師盲審?fù)瓿?。發(fā)育商數(shù)（DQ）<80分表示神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀，如早期腦癱、癲癇等，預(yù)后不良。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，多時(shí)點(diǎn)觀測(cè)資料行兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析，組間兩兩比較為L(zhǎng)SD-t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組新生兒臨床療效比較 觀察終點(diǎn)3例新生兒死亡，其中觀察組剩余34例，對(duì)照組剩余33例。觀察組1例死亡，2例腦癱;對(duì)照組2例死亡，5例腦癱。觀察組新生兒的優(yōu)比例和總有效率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。根據(jù)Bailey量表總分的評(píng)估值界限（80分）劃分異常兒童和正常兒童，觀察組正常兒童的比例為14例（41.2%），對(duì)照組6例（18.2%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.229，P=0.040）。見表2。

2.3 兩組新生兒早期癥狀和恢復(fù)時(shí)間比較 觀察組新生兒治療早期的意識(shí)、肌肉張力、原始反射和顱內(nèi)壓恢復(fù)時(shí)間均短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組各時(shí)間點(diǎn)新生兒NBNA評(píng)分比較 兩組治療前NBNA評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療7、14、28 d后的NBNA評(píng)分均明顯高于治療前，且隨時(shí)間變化顯著增加（P<0.05）。同時(shí)觀察組治療7、14、28 d后的NBNA評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組新生兒隨訪結(jié)果比較 兩組治療前MDI、PDI和DQ比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組治療后3、6、12個(gè)月MDI、PDI、DQ評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組新生兒在治療期間沒有任何不良反應(yīng)，如心律失常、大靜脈血栓形成、中度到重度硬化性水腫、難治性低血壓、出血、血小板減少、彌散性血管內(nèi)凝血、肺動(dòng)脈高壓伴低溫、嚴(yán)重皮疹、發(fā)熱和血栓形成。

3 討論

新生兒HIE是我國(guó)圍產(chǎn)兒最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，如精神分裂癥、腦癱、痙攣和肌張力障礙[9]。由于HIE的病死率和致殘率均較高，是兒科需要慎重處理的重大疾病之一。然而，目前臨床上尚無(wú)有效的基礎(chǔ)性防治措施，主要從營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、腦水腫的預(yù)防、低溫及并發(fā)癥的治療等方面針對(duì)癥狀治療[10-11]。嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥可能給兒童、家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

GM是哺乳動(dòng)物神經(jīng)組織中一種重要的神經(jīng)節(jié)苷脂，能通過血腦屏障，對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和再生起重要作用[6]。此外，GM能穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜，防止神經(jīng)細(xì)胞凋亡，抑制興奮性氨基酸神經(jīng)的毒性反應(yīng)[12]。Schmitz等[13]研究表明，新生大鼠海馬內(nèi)源性GM在缺氧缺血損傷后顯著降低，并且這種降低可以促進(jìn)病毒和其他有害物質(zhì)侵入脊髓。近年來(lái)，有學(xué)者考察了強(qiáng)化神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)方案對(duì)HIE患兒腦血流灌注指標(biāo)及相關(guān)神經(jīng)元蛋白水平的影響，結(jié)果顯示GM可有效緩解臨床癥狀，改善神經(jīng)行為和腦血流灌注指標(biāo)，下調(diào)IL-8、Caspase3、S-100β水平[14]。因此，外源性GM可以緩解缺氧缺血性腦損傷。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組治療7、14、28 d后的NBNA評(píng)分均明顯高于治療前（P<0.05），與唐國(guó)紅等[3]和錢丹等[15]報(bào)道的臨床結(jié)果一致。本研究進(jìn)一步考察了GM對(duì)HIE患兒遠(yuǎn)期智力發(fā)育的影響，結(jié)果顯示患兒在治療后3、6、12個(gè)月的發(fā)育指數(shù)（MDI、PDI和DQ）均較治療前顯著提高（P<0.05），表明GM在新生兒HIE治療中顯示出良好的效果。

有研究表明，腦耗氧量高，鐵含量高，脂質(zhì)含量高，抗氧化防御活性低，對(duì)氧化應(yīng)激非常敏感。腦缺血缺氧時(shí)產(chǎn)生的大量氧自由基與多聚不飽和脂肪酸作用引起脂質(zhì)過氧化生成LPO，LPO又使脂質(zhì)過氧化形成連鎖反應(yīng)，造成神經(jīng)細(xì)胞膜廣泛損傷，導(dǎo)致細(xì)胞的變性壞死[16]。因此，有理由相信氧化應(yīng)激與HIE之間存在聯(lián)系。維生素E是血漿中主要的脂溶性抗氧化劑，能穩(wěn)定不飽和脂肪酸，拮抗脂肪氧化作用，減少缺氧的腦組織內(nèi)脂質(zhì)過氧化物丙二醛的堆積，改善神經(jīng)功能和腦水腫[17]。在許多動(dòng)物研究中，維生素E已被證實(shí)通過改善氧化應(yīng)激途徑如降低脂質(zhì)過氧化率、提高GSH-Px活性，來(lái)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)[18]。此外，維生素E還是促進(jìn)血細(xì)胞生長(zhǎng)的因子，它與紅細(xì)胞細(xì)胞膜上的造血素受體結(jié)合，發(fā)揮紅細(xì)胞增殖分化的功能，減少腦實(shí)質(zhì)損傷和腦水腫，保護(hù)神經(jīng)[19-20]。本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合維生素E與GM治療較單獨(dú)應(yīng)用GM明顯提高了治療總有效率，并且HIE早期治療的癥狀和恢復(fù)時(shí)間顯著降低，提示兩者聯(lián)合應(yīng)用有利于損傷腦細(xì)胞和組織的恢復(fù)，保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)。

理論上，本研究因使用維生素E抗氧化藥物，有可能出現(xiàn)患兒產(chǎn)生不良反應(yīng)而中止用藥，又或者出現(xiàn)患兒治療效果不理想而產(chǎn)生病情加重的情況。然而，在實(shí)際應(yīng)用中，觀察組聯(lián)合應(yīng)用維生素E并沒有顯著增加不良事件。相反，觀察組正常兒童的比例（41.2%）顯著高于對(duì)照組（18.2%），并且觀察組治療后3、6、12個(gè)月發(fā)育指數(shù)均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。此結(jié)果表明，維生素E與GM的聯(lián)合應(yīng)用在改善神經(jīng)發(fā)育能力方面取得了額外的短期和長(zhǎng)期效益，并且不增加不良反應(yīng)。這一方面得益于GM促進(jìn)神經(jīng)損傷后的修復(fù)，另一方面得益于維生素E具有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善腦組織代謝，以及減少腦組織內(nèi)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛的堆積，減輕損傷。由于維生素E與GM的保護(hù)神經(jīng)機(jī)制不同，因此將兩者合用有利于增強(qiáng)治療效果。

綜上所述，維生素E聯(lián)合GM治療中重度HIE患兒，對(duì)改善短期臨床療效和長(zhǎng)期神經(jīng)癥狀提供了額外的益處。該治療模式安全、操作簡(jiǎn)便，患兒家屬易接受，可能成為新生兒HIE的理想輔助治療方法。

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（收稿日期：2019-10-22） （本文編輯：程旭然）