32例參附注射液藥品不良反應(yīng)分析

李德蘭 潘 興2 楊梅君

1.云南省臨滄市人民醫(yī)院藥劑科，云南 臨滄 677000；2.云南省臨滄市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，云南 臨滄 677000

2018年10月中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì)和中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)休克與膿毒癥專業(yè)委員會(huì)發(fā)布了《參附注射液急重癥臨床應(yīng)用專家共識(shí)》[1]，共識(shí)中指出參附注射液具有改善體循環(huán)、改善微循環(huán)、保護(hù)臟器細(xì)胞、增強(qiáng)細(xì)胞免疫等作用機(jī)制，使其在心力衰竭、心源性休克、膿毒性休克、心搏驟停綜合征、急性心肌梗死合并PCI術(shù)后、急性呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺疾病急性加重期等方面有較廣泛的臨床應(yīng)用。文章分析參附注射液致新的和嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)，供臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 本次研究對(duì)中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方3個(gè)中文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間均為各數(shù)據(jù)庫(kù)開(kāi)始的可檢索日期到2019年4月30日。為確保檢索的全面性，以“參附注射液”、“致”、“引起”、“誘發(fā)”、“不良反應(yīng)”、“過(guò)敏反應(yīng)” 等為篇名或關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》[2]，評(píng)價(jià)為新的嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)。②一般信息齊全的個(gè)案或系列報(bào)告。③按照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》[3]進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，關(guān)聯(lián)性為“可能及以上”的病例。④我院2012年1月1日至2019年4月30日上報(bào)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心并被評(píng)價(jià)為新的或嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除患者性別、年齡、原患疾病、過(guò)敏史、藥物劑量、發(fā)生時(shí)間、累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)等信息有兩項(xiàng)以上(含兩項(xiàng))記錄不全的病例及涉嫌重復(fù)報(bào)道的病例和綜述。

1.4 數(shù)據(jù)整理 使用EXCEL 2010將病例中患者的性別、年齡、原患疾病、過(guò)敏史、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、用法用量、累及系統(tǒng)/器官、不良反應(yīng)的處理及轉(zhuǎn)歸等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)整理。

2 結(jié)果

2.1 性別及年齡分布 經(jīng)整理，共16篇文獻(xiàn)23例個(gè)案符合要求，我院2012年1月1日至2019年4月30日共上報(bào)28例參附注射液不良反應(yīng)，其中有9例被國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心評(píng)價(jià)為新的或嚴(yán)重的不良反應(yīng)。在32例新的及嚴(yán)重不良反應(yīng)中，6例嚴(yán)重不良反應(yīng)，26例新的不良反應(yīng)。其年齡及性別分布見(jiàn)表1。

2.2 原患疾病及過(guò)敏史 32例患者原患疾病主要為心血管系統(tǒng)疾病(10例)，其次為骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)(4例)，消化系統(tǒng)(3例)、呼吸系統(tǒng)(3例)和婦產(chǎn)系統(tǒng)疾病(3例)，神經(jīng)系統(tǒng)、腫瘤、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病各2例，腎臟系統(tǒng)疾病1例。其中18例未提及過(guò)敏史(3例嚴(yán)重)，11例無(wú)明確藥物過(guò)敏史(1例嚴(yán)重)，1例對(duì)青霉素，鏈霉素過(guò)敏(嚴(yán)重)，1例對(duì)青霉素過(guò)敏(嚴(yán)重)，1例對(duì)炎琥寧、磺胺、頭孢類及復(fù)方氨林巴比妥藥物過(guò)敏。

2.3 用法用量及溶媒 32例患者中，有3例用法用量及溶媒不詳，剩余29例中，1例先靜推20 mL(5%葡萄糖注射液20 mL稀釋)，后靜滴80 mL(5%葡萄糖注射液500 mL稀釋)，其余均為靜脈滴注給藥；用量為20～100 mL；溶媒使用5%葡萄糖注射液(24例)和0.9%氯化鈉注射液(3例)，未使用溶媒直接靜脈滴注2例。用法用量及溶媒使用詳見(jiàn)表2。

表1 患者性別、年齡分布 [例(%)]

注：*為嚴(yán)重不良反應(yīng)。

備注：*為嚴(yán)重不良反應(yīng)；GS 葡萄糖注射液；NS 氯化鈉注射液。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間 參附注射液致新的和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間多在30min以內(nèi)，共24例(占75%)，其中嚴(yán)重5例；1～3 d內(nèi)發(fā)生的有7例(精神癥狀和R-R延長(zhǎng))；7～10 d內(nèi)發(fā)生的1例(嚴(yán)重肝損害)。

2.5 不良反應(yīng)累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 參附注射液致新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)主要累及系統(tǒng)/器官為神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及全身性損害等，主要臨床表現(xiàn)有胸悶、多語(yǔ)、煩躁、易激動(dòng)、失眠、嘔吐等。累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)詳見(jiàn)表3。

2.6 不良反應(yīng)處理及轉(zhuǎn)歸經(jīng)積極處理 本次分析病例均無(wú)死亡病例，19例在處理后30 min內(nèi)緩解(3例嚴(yán)重)，4例在8 h內(nèi)緩解(2例嚴(yán)重)，8例在1～3天內(nèi)緩解，1例嚴(yán)重肝損害在停藥40天后恢復(fù)。

表3 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

備注：*為嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

參附注射液是由紅參、附片經(jīng)工藝提取后制成的淡黃色或淡黃棕色的澄明液體[1]， 人參皂苷、生物堿、糖類、無(wú)機(jī)鹽和氨基酸占其主要成分的95.83%[4]。其中人參皂苷的主要成分為人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1和人參皂苷Rc，總含量為600～900 μg/mL；生物堿中苯甲酰新烏頭堿、附子靈等含量較高，總含量為2～12 μg/mL[1]。其藥品說(shuō)明書不良反應(yīng)提示偶有心動(dòng)過(guò)速、過(guò)敏反應(yīng)、皮疹、頭暈頭痛、呃逆、震顫、呼吸困難、惡心、視覺(jué)異常、肝功能異常、尿潴留等[5]。隨著參附注射液用量的增多，臨床發(fā)生了較多新的不良反應(yīng)，也有過(guò)敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。因此，醫(yī)護(hù)人員在臨床使用過(guò)程中應(yīng)引起重視。

3.1 不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制

3.1.1 過(guò)敏反應(yīng) 中藥注射劑發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)主要與致敏成分有關(guān)，同時(shí)與患者自身的免疫狀態(tài)也有關(guān)系[6]。中藥注射劑處方組方復(fù)雜，未能完全去除的大分子雜質(zhì)在遇到電解質(zhì)時(shí)會(huì)引起變性反應(yīng)，容易引起輸液反應(yīng)。制劑中的添加劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑等都可能成為過(guò)敏原，從而誘發(fā)不同類型的變態(tài)反應(yīng)[7]。目前中藥注射劑的輔料中研究最為充分的致敏物質(zhì)是聚山梨酯-80，參附注射液中含有該輔料可能是其發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的重要影響因素[6]。同時(shí)含有苷類、生物堿類的注射劑因藥值過(guò)低而發(fā)生渾濁也是引起過(guò)敏反應(yīng)的原因[8]。白洋等[9]人對(duì)734例參附注射液疑似過(guò)敏反應(yīng)的影響因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)參附注射液?jiǎn)未谓o藥劑量越大，不合理聯(lián)合用藥越多，發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的可能性越大。

3.1.2 神經(jīng)系統(tǒng) 參附注射液的主要成分中，人參對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有興奮作用，可破壞其神經(jīng)系統(tǒng)正常興奮過(guò)程，出現(xiàn)興奮超?，F(xiàn)象，如失眠、煩躁不安；附片對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有先興奮后麻痹作用，可致煩躁和神志模糊，兩者的聯(lián)合作用可能是參附注射液引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的原因[10]。

3.1.3 心血管系統(tǒng) 附片中的主要成分烏頭堿對(duì)心臟有特殊的親和力，首先烏頭堿會(huì)直接損害心肌，引起能量代謝障礙，影響細(xì)胞膜對(duì)離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，使相鄰心肌間電活動(dòng)失去同步性，易形成折返激動(dòng)，從而引起嚴(yán)重心律失常[11]；其次烏頭堿會(huì)強(qiáng)烈刺激迷走神經(jīng)，使得節(jié)后纖維釋放大量乙酰膽堿，竇房結(jié)的自律性和傳導(dǎo)性降低，絕對(duì)不應(yīng)期和相對(duì)不應(yīng)期延長(zhǎng)，心肌內(nèi)異位節(jié)律點(diǎn)興奮性增強(qiáng)，引起各種心律失常。同時(shí)，人參皂苷具有強(qiáng)心升壓作用，烏頭堿也會(huì)引起血壓的明顯升高，但參附注射液由于能增加冠脈血流，降低血黏度，減少血小板聚集，降低冠脈、腦和外周血管阻力，又有降壓作用?；颊叱霈F(xiàn)血壓異?？赡芘c此有關(guān)[12]。

3.1.4 呼吸系統(tǒng) 烏頭堿作用于神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)后，通過(guò)興奮迷走神經(jīng)中樞，使迷走神經(jīng)張力增高，支氣管痙攣，誘發(fā)呼吸道癥狀[13]。

3.1.5 消化系統(tǒng)及其他消化系統(tǒng) 不良反應(yīng)的發(fā)生考慮與烏頭堿中毒有關(guān)[14]，烏頭堿中毒在消化系統(tǒng)的表現(xiàn)有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。參附注射液導(dǎo)致肝功能嚴(yán)重?fù)p害的機(jī)制目前尚不清楚，相關(guān)文獻(xiàn)及說(shuō)明書也無(wú)描述，在伴心力衰竭時(shí)要特別謹(jǐn)慎[15]。其引起的雙下肢疼痛伴震顫的機(jī)制也不明確，可能也與烏頭堿的毒性有關(guān)[16]。

3.2 合理用藥 建議鑒于參附注射液已發(fā)生的新的及嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)，建議臨床在應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意以下幾個(gè)方面：①嚴(yán)格按適應(yīng)癥辯證給藥，嚴(yán)禁無(wú)適應(yīng)癥用藥;②用藥前詳細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史，過(guò)敏體質(zhì)者應(yīng)慎用或嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下使用;③臨床應(yīng)用時(shí)，稀釋后放置時(shí)間不宜超過(guò)4 h，稀釋后及使用前應(yīng)對(duì)光檢查，如出現(xiàn)渾濁或沉淀等不得使用。滴速不宜過(guò)快，兒童及老年患者以20～40滴/min為宜，成年人以40～60滴/min為宜。輸注前后，用適量稀釋液對(duì)輸液管進(jìn)行沖洗，避免輸液前后的兩種藥物在管道內(nèi)混合。一般連續(xù)使用不宜超過(guò)20 d;④靜滴初始30 min內(nèi)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù);⑤臨床科室應(yīng)配備搶救用藥，如腎上腺素、多巴胺、地塞米松、異丙嗪等，保證在發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)能立即搶救。