比阿培南聯(lián)合莫西沙星對(duì)老年重癥肺炎患者炎性指標(biāo)及不良反應(yīng)的影響

龔 敬，陸 偉，史 剛，張肖難，劉 麗

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬宿州醫(yī)院/安徽省宿州市立醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，安徽 宿州 234000)

肺炎是嚴(yán)重威脅人類健康的重要疾病，尤以重癥肺炎(Severe pneumonia，SP)病死率高[1]。老年群體隨年齡增長(zhǎng)，機(jī)體各項(xiàng)生理機(jī)能衰退，致病菌易感性升高，成為SP高發(fā)群體，給社會(huì)及家庭帶來(lái)沉重精神、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年隨著對(duì)SP局部及全身炎癥反應(yīng)的研究深入，臨床逐漸認(rèn)識(shí)到SP發(fā)病發(fā)展并未完全因細(xì)菌毒素直接損傷所致，還與致病菌感染誘發(fā)機(jī)體T淋巴細(xì)胞異?；罨?、增殖及炎性反應(yīng)關(guān)系密切[2]。比阿培南、莫西沙星均為臨床常用抗感染藥物，前者可通過(guò)強(qiáng)效抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成而發(fā)揮抗菌作用，后者是人工合成喹諾酮類抗菌藥，能通過(guò)干擾Ⅱ、Ⅳ拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，控制DNA拓?fù)浼皬?fù)制、修復(fù)、轉(zhuǎn)錄等過(guò)程，發(fā)揮抗菌活性，但二者聯(lián)合應(yīng)用效果如何，相關(guān)臨床報(bào)道仍較少。為進(jìn)一步提高SP治療效果，本研究旨在從炎癥反應(yīng)、用藥安全性及T淋巴細(xì)胞亞群分子表達(dá)等方面探究比阿培南聯(lián)合莫西沙星治療效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料:回顧性選取2016年6月至2019年7月我院老年SP患者81例，按治療方案不同分為3組，各27例。①均符合SP診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②年齡≥60歲；③入組前未經(jīng)相關(guān)治療；呼吸頻率>30次/min；④PaO2/FiO2<250mmHg；⑤胸部X線示病變累及多肺葉或雙肺。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期(1周內(nèi))存在抗生素應(yīng)用史；②伴嚴(yán)重全身性病變急性期者；③存在惡性腫瘤疾病者；肺結(jié)核者；④合并其他感染性疾病者；精神異常者；⑤本研究藥物禁忌者。3組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、基礎(chǔ)疾病、病程、臨床肺部感染(CPIS)評(píng)分、急性生理和慢性健康(APACHE-Ⅱ)評(píng)分等基礎(chǔ)資料均衡可比(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料對(duì)比

1.2 方 法

1.2.1 治療方法:3組均實(shí)施常規(guī)治療，包括對(duì)癥支持治療、鎮(zhèn)靜、液體復(fù)蘇治療、支氣管擴(kuò)張、營(yíng)養(yǎng)支持、祛痰、機(jī)械通氣、免疫調(diào)節(jié)等措施。①觀察組予以比阿培南(南京正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080743)聯(lián)合莫西沙星(南京優(yōu)科制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130039)治療：0.3g比阿培南+100mL氯化鈉注射液(0.9%)，靜滴，3次/d；0.4g莫西沙星+250mL氯化鈉注射液(0.9%)，靜滴，1次/d。②對(duì)照1組予以比阿培南治療，對(duì)照2組予以莫西沙星治療，用法用量同觀察組。均持續(xù)給藥7d為一個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程觀察效果。治療過(guò)程中注意觀察、記錄生命體征、痰液、血氧飽和度變化。

1.2.2 檢測(cè)方法:①炎性因子檢測(cè)：非抗凝真空管取肘靜脈血2mL，離心9min(半徑8cm，轉(zhuǎn)速3500r/min)，取血清，置液氮保存待測(cè)。以全自動(dòng)酶標(biāo)儀測(cè)降鈣素原(PCT)、采用全自動(dòng)五分類血液細(xì)胞儀測(cè)定WBC水平，采用免疫比濁法測(cè)定hs-CRP水平。②T淋巴細(xì)胞亞群分子水平檢測(cè)：以肝素抗凝管取肘靜脈血8mL，分裝a、b、c、d 4個(gè)EDTA-K3抗凝管內(nèi)，分別加5μl單克隆抗體，室溫孵育20min；加1mL FACS溶解液，混旋器混勻，置暗處室溫孵育10min，離心5min(1000r/min)，去上清液，留殘液50μl，加入2mL PBS洗滌，混旋器混勻，離心5min(1000r/min)，去上清液，加500μl PBS混勻，以全自動(dòng)流式細(xì)胞儀(杭州艾森生物有限公司，NovoCyte D1041型)測(cè)CD3、CD4、CD8 水平。③病原菌檢測(cè)：以纖維支氣管鏡經(jīng)人工氣道直視下深入膿性分泌物部取1～3mL痰液置無(wú)菌密閉容器即刻送檢，分別接種于羊血平板、麥康凱平板、巧克力平板，置普通溫箱孵育(35℃)，得到單個(gè)菌落，參考革蘭染色、氧化酶、菌落特征初步鑒定，并采取全自動(dòng)細(xì)菌鑒定系統(tǒng)鑒定。試劑、試劑盒為儀器配套提供，相同資深?？茩z驗(yàn)醫(yī)師規(guī)范完成。

1.3 觀察指標(biāo):①療效判定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：體溫恢復(fù)正常，癥狀、體征消失，胸部X線示炎癥基本吸收或完全吸收，痰培養(yǎng)致病菌被清除；顯效：體溫恢復(fù)正常，癥狀、體征基本消失，痰培養(yǎng)致病菌被清除，胸部X線示炎癥吸收>50%，但未完全消失；有效：體溫恢復(fù)正常，癥狀、體征顯著改善，胸部X線示炎癥部分吸收(≤50%)，痰培養(yǎng)致病菌陽(yáng)性；無(wú)效：未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。②臨床癥狀及體征改善時(shí)間。③治療前后病原菌檢出率。④炎性因子[血清降鈣素原(PCT)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)]。⑤T淋巴細(xì)胞亞群(CD3、CD4、CD8)水平。⑥對(duì)比3組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 療效:觀察組總有效率92.59%較對(duì)照1組、對(duì)照2組高(P<0.05)；對(duì)照1組、對(duì)照2組總有效率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 三組療效對(duì)比n(%)

注：與觀察組對(duì)比，aP<0.05

2.2 臨床癥狀及體征改善時(shí)間:觀察組機(jī)械通氣時(shí)間、退熱時(shí)間、痰液性狀改變時(shí)間、白細(xì)胞下降時(shí)間、肺部炎癥明顯吸收時(shí)間較對(duì)照1組、對(duì)照2組短(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 三組臨床癥狀及體征改善時(shí)間對(duì)比

注：與觀察組對(duì)比，aP<0.05

2.3 病原菌檢出率:治療前共檢出病原菌77株，三組革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌檢出率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后共檢出病原菌23株，觀察組未檢出革蘭陽(yáng)性菌，革蘭陰性菌檢出率7.41%較對(duì)照1組、對(duì)照2組低(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 三組病原菌檢出率對(duì)比n(%)

注：與觀察組對(duì)比，aP<0.05；△值代表同組治療前后同一指標(biāo)變化幅度；與觀察組△值對(duì)比，bP<0.05

2.4 炎性因子:治療前3組血清PCT、WBC、hs-CRP水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組血清PCT、WBC、hs-CRP水平低于對(duì)照1組、對(duì)照2組(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 炎性因子對(duì)比

注：與觀察組對(duì)比，aP<0.05；△值代表同組治療前后同一指標(biāo)變化幅度；與觀察組△值對(duì)比，bP<0.05

2.5 T淋巴細(xì)胞亞群水平:治療前3組CD3、CD4、CD8水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組CD3、CD4、CD8水平均高于對(duì)照1組、對(duì)照2組(P<0.05)，見(jiàn)表6。

表6 三組T淋巴細(xì)胞亞群水平對(duì)比

注：與觀察組對(duì)比，aP<0.05；△值代表同組治療前后同一指標(biāo)變化幅度；與觀察組△值對(duì)比，bP<0.05

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況:3組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表7。

表7 三組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比n(%)

3 討 論

SP治療困難，病死率高，加之老年SP患者合并癥多、自身生理機(jī)能差，盡管予以對(duì)癥支持治療、營(yíng)養(yǎng)支持、免疫調(diào)節(jié)等綜合方案治療，仍有超過(guò)20%患者病死[4]。研究顯示，合并感染、病原菌變異性是影響病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。

莫西沙星為第四代喹諾酮類藥物，其對(duì)革蘭陰性、陽(yáng)性菌及支原體等多種致病微生物具有良好抗病活性，且具有半衰期長(zhǎng)、生物利用度高、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)。薛世民等[6]研究顯示，針對(duì)60～79歲支原體肺炎患者加用莫西沙星可將總有效率提高至97.50%，效果顯著。本研究結(jié)果顯示，莫西沙星治療老年SP總有效率為62.96%，與何清等[7]研究結(jié)果近似，其效果欠佳，可能與單純支原體肺炎相比SP病情更復(fù)雜有關(guān)。比阿培南是一種新型β內(nèi)酰胺碳青霉烯類抗菌藥物，與莫西沙星作用機(jī)制不同，能通過(guò)強(qiáng)效抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，發(fā)揮抗菌活性，與莫西沙星聯(lián)合具有協(xié)同抑菌或殺菌活性。本研究首次將比阿培南聯(lián)合莫西沙星應(yīng)用于老年SP治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥的觀察組患者總有效率92.59%高于單獨(dú)用藥的對(duì)照1組、對(duì)照2組患者(P<0.05)，且不良反應(yīng)較少，說(shuō)明此方案具有可行性，符合臨床用藥安全原則。另外，馬麗蘋等[8]研究顯示，比阿培南聯(lián)合左氧氟沙星治療老年SP能有效清除致病菌，抑制內(nèi)毒素釋放，降低感染性休克發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果也證實(shí)，比阿培南聯(lián)合莫西沙星能強(qiáng)化抗菌活性，且可縮短患者機(jī)械通氣時(shí)間、退熱時(shí)間、痰液性狀改變時(shí)間、白細(xì)胞下降時(shí)間、肺部炎癥明顯吸收時(shí)間，促進(jìn)康復(fù)。

此外，臨床研究已證實(shí)，免疫激活或/和免疫抑制參與SP病理生理過(guò)程[9]。SP發(fā)病過(guò)程中T淋巴細(xì)胞首先過(guò)度活化增殖，此后消耗增加，抑制增殖，凋亡加劇，T淋巴細(xì)胞水平降低，并伴大量炎癥因子持續(xù)生成。本研究檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，老年SP患者普遍存在PCT、WBC、hs-CRP水平升高，CD3、CD4、CD8水平降低等現(xiàn)象，表明在感染情況下，為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，機(jī)體細(xì)胞免疫啟動(dòng)，T淋巴細(xì)胞活化、增殖、分化成效應(yīng)細(xì)胞，而是降低，患者存在免疫抑制。CD3、CD4、CD8是具有正負(fù)調(diào)節(jié)功能的一對(duì)重要T淋巴細(xì)胞亞群分子[10]。體內(nèi)外研究指出，協(xié)同刺激通路能介導(dǎo)促進(jìn)T淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、細(xì)胞因子產(chǎn)生等過(guò)程，防止T淋巴細(xì)胞異常凋亡[11]。而炎癥因子可調(diào)節(jié)機(jī)體炎性反應(yīng)信號(hào)通路，提高體內(nèi)活性氧含量，誘導(dǎo)NF-ΚB進(jìn)入細(xì)胞核，激活炎性反應(yīng)，并引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加劇T淋巴細(xì)胞消耗、凋亡，加重SP病情[12]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥下觀察組血清PCT、WBC、hs-CRP水平顯著降低，CD3、CD4、CD8水平升高(P<0.05)，分析可能是因病原體持續(xù)刺激下配體分子，致T細(xì)胞處于“抑制”狀態(tài)，反饋調(diào)節(jié)炎癥因子及CD3、CD4、CD8低表達(dá)，此過(guò)程具有可逆性，當(dāng)聯(lián)合用藥強(qiáng)效清除病原體后T淋巴細(xì)胞活化、增殖、分化能力恢復(fù)。比阿培南具有較高穩(wěn)定性，抗菌活性強(qiáng)大，對(duì)革蘭陰性菌、陽(yáng)性菌等，尤其是銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌具有強(qiáng)大抗菌活性；莫西沙星靶點(diǎn)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，對(duì)革蘭陰性菌具有極強(qiáng)針對(duì)性，而靶點(diǎn)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ對(duì)革蘭陽(yáng)性菌具有針對(duì)性，抗菌譜廣，活性強(qiáng)，耐藥率低。本研究聯(lián)合用藥治療后觀察組未檢出革蘭陽(yáng)性菌，革蘭陰性菌檢出率7.41%較對(duì)照1組、對(duì)照2組低(P<0.05)，提示聯(lián)合用藥致病菌清除更徹底，可能是觀察組炎性指標(biāo)恢復(fù)顯著的又一主要原因。

綜上可知，比阿培南聯(lián)合莫西沙星治療老年SP能通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)，改善免疫功能，提高治療效果，且不良反應(yīng)少，安全性高。但本研究未探究炎癥因子PCT、WBC、hs-CRP水平與CD3、CD4、CD8表達(dá)是否存在相關(guān)性及通過(guò)哪種通路形成反饋調(diào)節(jié)關(guān)系，需后期進(jìn)一步論證。