加味獨(dú)活寄生湯聯(lián)合塞來(lái)昔布治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的效果

肖強(qiáng) 郭子龍 許寧寧

[摘要] 目的 探討加味獨(dú)活寄生湯聯(lián)合塞來(lái)昔布治療膝骨性關(guān)節(jié)炎（KOA）的效果。 方法 選擇2016年10月～2019年8月河北省張家口市第一醫(yī)院收治的KOA患者109例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n = 54）和研究組（n = 55）。對(duì)照組給予塞來(lái)昔布膠囊治療，研究組給予加味獨(dú)活寄生湯治療。治療30 d后，比較兩組臨床療效、疼痛狀況、膝關(guān)節(jié)功能、相關(guān)細(xì)胞因子水平，記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 研究組臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療30 d后視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）低于治療前，而膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分高于治療前（P < 0.05），且研究組治療30 d后VAS評(píng)分低于對(duì)照組，膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分高于對(duì)照組（P < 0.05）。兩組治療30 d后白介素（IL）-1β、IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）、超氧化物歧化酶（SOD）水平均低于治療前（P < 0.05），且研究組治療30 d后IL-1β、IL-6、MMP-3、SOD水平均低于對(duì)照組（P < 0.05）。兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 加味獨(dú)活寄生湯治療KOA效果確切，可有效改善患者臨床癥狀及膝關(guān)節(jié)功能，其主要作用機(jī)制可能是通過(guò)改善相關(guān)細(xì)胞因子。

[關(guān)鍵詞] 加味獨(dú)活寄生湯;膝骨性關(guān)節(jié)炎;療效;分子機(jī)制

[中圖分類(lèi)號(hào)] R274 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2020）04（b）-0149-04

Effect of Modified Duhuo Jisheng Decoction combined with Celecoxib in the treatment of knee osteoarthritis

XIAO Qiang1 ? GUO Zilong1 ? XU Ningning2

1.Department of Orthopaedics， the First Hospital of Zhangjiakou City， Hebei Province， Zhangjiakou ? 075041， China; 2.Department of Pharmacy， the First Hospital of Zhangjiakou City， Hebei Province， Zhangjiakou ? 075041， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Modified Duhuo Jisheng Decoction combined with Celecoxib in the treatment of knee osteoarthritis （KOA）. Methods One hundred and nine patients with KOA admitted to the First Hospital of Zhangjiakou City from October 2016 to August 2019 were selected， they were divided into control group （n = 54） and study group （n = 55） according to random number table method. Control group was treated with Celecoxib Capsules and study group was treated with Modified Duhuo Jisheng Decoction. After 30 days of treatment， clinical efficacy， pain status， knee joint function and related cytokines of two groups were compared. The occurrence of adverse reactions during treatment of two groups was recorded. Results Total clinical effective rate of study group was higher than that of control group （P < 0.05）. After 30 days of treatment， VAS score of two groups was lower than that before treatment， while the knee joint function score was higher than that before treatment （P < 0.05）. After 30 days of treatment， VAS score of study group was lower than that of control group and the knee joint function score was higher than that of control group （P < 0.05）. After 30 days of treatment， the levels of IL-1β， IL-6， MMP-3 and SOD in two groups were lower than those before treatment （P < 0.05）. After 30 days of treatment， the levels of IL-1β， IL-6， MMP-3 and SOD in study group were lower than those in control group （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （P > 0.05）. Conclusion The effect of Modified Duhuo Jisheng Decoction in the treatment of KOA is definite， which can effectively improve clinical symptoms and knee joint function of patients. The main mechanism may be caused by improving related cytokines.

[Key words] Modified Duhuo Jisheng Decoction; Knee osteoarthritis; Therapeutic effect; Molecular mechanism

膝骨性關(guān)節(jié)炎（KOA）是以關(guān)節(jié)軟骨退行性病變?yōu)橹饕卣?，同時(shí)還可累及滑囊、骨質(zhì)及關(guān)節(jié)囊等部位[1]。隨著全球老齡化人口加劇，KOA的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。KOA病因復(fù)雜多樣，由多種因素共同作用所致，目前臨床上針對(duì)KOA的治療思路為減輕患者疼痛、改善患者膝關(guān)節(jié)功能及矯正關(guān)節(jié)畸形等。塞來(lái)昔布為選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑，可阻止炎性前列腺素類(lèi)物質(zhì)產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛效果，但長(zhǎng)期治療臨床效果并不十分滿意。中醫(yī)認(rèn)為KOA屬“骨痹”范疇，病機(jī)為肝腎虛虧、濕邪風(fēng)寒入侵、氣血不暢，故治療應(yīng)以益氣養(yǎng)血、活血止痛為宜[2-3]。加味獨(dú)活寄生湯是由多味中藥煎制而成的湯劑，具有止痛活血、祛風(fēng)除濕之效[4]。本研究探討了加味獨(dú)活寄生湯聯(lián)合塞來(lái)昔布治療KOA的效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年10月～2019年8月河北省張家口市第一醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的KOA患者109例，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)行。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中西醫(yī)相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn);②簽署知情同意書(shū)，按照醫(yī)囑進(jìn)行服藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心肝腎等臟器功能障礙;②近6個(gè)月行膝關(guān)節(jié)手術(shù);③關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液、關(guān)節(jié)呈骨性強(qiáng)直;④膝關(guān)節(jié)腫瘤、結(jié)核及繼發(fā)性KOA;⑤妊娠及哺乳期婦女;⑥無(wú)法成功穿刺抽出膝關(guān)節(jié)液至少0.5 mL;⑦近1個(gè)月內(nèi)服用過(guò)激素、非甾體類(lèi)抗炎藥;⑧入院前3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)其他治療。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（n = 54）和研究組（n = 55），兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 ? 兩組患者一般資料比較（x±s）

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合2013年美國(guó)骨科醫(yī)師協(xié)會(huì)制訂的《膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎循證醫(yī)學(xué)指南》中有關(guān)KOA的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：①近1個(gè)月內(nèi)多次出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)疼痛;②X線片顯示骨贅形成;③膝關(guān)節(jié)活動(dòng)可感覺(jué)骨摩擦聲;④晨僵時(shí)間≤0.5 h;⑤滑液檢查符合骨關(guān)節(jié)炎。符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中有關(guān)KOA的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①關(guān)節(jié)疼痛、腰膝酸軟無(wú)力、活動(dòng)受限;②舌質(zhì)暗紅有瘀點(diǎn)，少苔或白膩苔或薄白苔，脈沉，脈澀。

1.3 治療方法

所有患者入院后行相關(guān)檢查，均確診為KOA，給予健康教育、自我管理以及相關(guān)運(yùn)動(dòng)療法等基礎(chǔ)干預(yù)，對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予塞來(lái)昔布膠囊（Pfizer Pharmaceuticals LLC，生產(chǎn)批號(hào)：20151024，規(guī)格：0.1 g）治療，口服，1次/d，共30 d。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合加味獨(dú)活寄生湯治療，藥物組成：獨(dú)活、杜仲、熟地、當(dāng)歸、懷牛膝、茯苓各15 g，桑寄生、黨參各20 g，秦艽、防風(fēng)、川芎各10 g，細(xì)辛、肉桂、甘草各6 g。根據(jù)患者的表征，夾寒者加附子、干姜，夾濕者加防己、蒼術(shù)，病久關(guān)節(jié)變形者加伸筋草、威靈仙，關(guān)節(jié)腫脹者加益母草、澤蘭。由我院中藥房提供，水煎服，1次/袋（150 mL），2次/d，早晚飯后0.5 h服用，共治療30 d。

1.4 觀察指標(biāo)

于治療30 d后由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專(zhuān)業(yè)人員統(tǒng)計(jì)兩組患者的臨床總有效率。比較兩組患者治療前、治療30 d后疼痛狀況、膝關(guān)節(jié)功能及膝關(guān)節(jié)損傷功能，其中疼痛狀況采用視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）[7]評(píng)定，患者根據(jù)自己主觀感受評(píng)定疼痛程度，總分為0～10分，分?jǐn)?shù)越高，則疼痛感越強(qiáng)烈。采用Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分[8]評(píng)價(jià)膝關(guān)節(jié)功能，該量表包括支撐、跛行、穩(wěn)定性、絞索、疼痛、上下樓梯、蹲起，每項(xiàng)0～3分，總分0～21分，分?jǐn)?shù)越高，膝關(guān)節(jié)功能越好。于治療前、治療30 d后抽取患者無(wú)血關(guān)節(jié)液至少0.5 mL，以2900 r/min離心12 min，離心半徑為8 cm，凈化含血清部分，于-70℃低溫冰箱中留取待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定檢測(cè)白介素-6（IL-6）、白介素-1β（IL-1β）、基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）水平，試劑盒（生產(chǎn)批號(hào)：20151215）購(gòu)自上海信裕生物技術(shù)有限公司，采用黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)超氧化物歧化酶（SOD）水平，試劑盒（生產(chǎn)批號(hào)：20160309）購(gòu)自上海撫生實(shí)業(yè)有限公司，嚴(yán)格遵守試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。注意治療過(guò)程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]制訂療效判定標(biāo)準(zhǔn)，具體為：臨床癥狀消失，中醫(yī)證候積分降低率≥95%，關(guān)節(jié)可正?；顒?dòng)為臨床控制;臨床癥狀基本消失，70%≤中醫(yī)證候積分降低率<95%，關(guān)節(jié)活動(dòng)不受限為顯效;臨床癥狀有所改善，30%≤中醫(yī)證候積分降低率<70%，關(guān)節(jié)活動(dòng)輕微受限為有效;臨床癥狀、關(guān)節(jié)活動(dòng)未見(jiàn)明顯改善甚至加重，中醫(yī)證候積分降低率<30%為無(wú)效?？傆行?（臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。中醫(yī)證候積分標(biāo)準(zhǔn)[9]：證候包括濕阻經(jīng)絡(luò)、瘀血滯留、濕熱壅盛、慢性勞損、筋脈失養(yǎng)，按照嚴(yán)重程度分為無(wú)、輕、中、重4個(gè)等級(jí)，分?jǐn)?shù)依次為0～4分，總分為各項(xiàng)之和。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床總有效率比較

研究組臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

表2 ? 兩組患者臨床總有效率比較（例）

2.2 兩組患者治療前后疼痛狀況及膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分比較

兩組治療前VAS評(píng)分、膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療30 d后VAS評(píng)分低于治療前，而膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分高于治療前（P < 0.05），且研究組治療30 d后VAS評(píng)分低于對(duì)照組、膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分高于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

表3 ? 兩組患者治療前后疼痛狀況及膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分比較（分，x±s）

注：與同組治療前比較，#P < 0.05;與對(duì)照組治療30 d后比較，*P < 0.05。VAS：視覺(jué)模擬評(píng)分

2.3 兩組患者治療前后相關(guān)細(xì)胞因子水平比較

兩組治療前IL-1β、IL-6、MMP-3、SOD水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療30 d后IL-1β、IL-6、MMP-3、SOD水平均低于治療前（P < 0.05），且研究組治療30 d后IL-1β、IL-6、MMP-3、SOD水平均低于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表4。

表4 ? 兩組患者治療前后相關(guān)細(xì)胞因子水平比較（x±s）

注：與同組治療前比較，#P < 0.05;與對(duì)照組治療30 d后比較，*P < 0.05。IL-1β：白介素-1β;IL-6：白介素-6;MMP-3：基質(zhì)金屬蛋白酶-3;SOD：超氧化物歧化酶

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)2例皮疹、2例惡心反酸、1例胃脹，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.80%（5/54），研究組出現(xiàn)1例皮疹、3例惡心反酸、2例胃脹，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.91%（6/55），兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 0.082，P = 0.775）。

3 討論

KOA是臨床的常見(jiàn)病和多發(fā)病，其病理表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨受損引起的軟骨局灶性變化及骨質(zhì)增生，進(jìn)而引發(fā)肌肉萎縮甚至肌無(wú)力，給患者生活質(zhì)量帶來(lái)嚴(yán)重影響[10]。中醫(yī)認(rèn)為，KOA多因肝腎虧虛、筋骨俱損，加之風(fēng)寒入侵等因素所致，引發(fā)痹癥，《素問(wèn)·宣明五氣篇》曰：“五勞所傷，久行傷筋，久立傷骨，長(zhǎng)期勞損致淤血阻滯不通，不通則痛，形成本病”?！端貑?wèn)·痹論篇》曰：“風(fēng)寒濕三氣匯聚，合而為痹也”?！夺t(yī)宗必讀》腰痛論曰：“有淤血、有濕寒、有痰積，皆標(biāo)也，痰瘀互結(jié)為本病之標(biāo)，風(fēng)寒濕淤血客于局部，致使局部氣滯血瘀，脈絡(luò)瘀阻。”故而本病的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，氣血不足、肝腎虧虛為本，風(fēng)寒濕邪為標(biāo)，治療應(yīng)以益氣養(yǎng)血、活血止痛為宜[11-12]。獨(dú)活寄生湯最早出自唐代醫(yī)家孫思邈所著的《備急千金要方》，方中獨(dú)活為君藥，肉桂、秦艽、防風(fēng)及細(xì)辛為臣藥，桑寄生、杜仲、懷牛膝、茯苓、川芎、黨參、當(dāng)歸、熟地為佐藥，甘草為使藥，調(diào)和諸藥，同時(shí)對(duì)癥進(jìn)行加味治療，發(fā)揮益氣養(yǎng)血、活血止痛的功效[13-14]。

本研究結(jié)果顯示，研究組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組，研究組治療30 d后VAS評(píng)分、膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，可見(jiàn)加味獨(dú)活寄生湯聯(lián)合塞來(lái)昔布治療KOA臨床效果顯著，可改善患者臨床癥狀及膝關(guān)節(jié)功能。分析其原因，加味獨(dú)活寄生湯方中獨(dú)活、細(xì)辛具有扶風(fēng)、補(bǔ)腎之功效，桑寄生、防風(fēng)可祛濕益腎，黨參、甘草、當(dāng)歸可補(bǔ)氣扶脾，熟地、杜仲、懷牛膝可壯骨強(qiáng)筋、補(bǔ)肝益腎，川芎、秦艽可養(yǎng)血榮筋、通利止痛，茯苓可健脾滲濕，肉桂可散寒止痛、活血通經(jīng)，同時(shí)對(duì)癥進(jìn)行加味治療。諸藥合用，共奏祛風(fēng)濕、補(bǔ)肝腎、活血?dú)饧爸雇粗15-16]。炎性反應(yīng)是KOA的主要發(fā)病機(jī)制之一，IL-1β、IL-6水平升高與關(guān)節(jié)軟骨損傷密切相關(guān)。MMP-3作為關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)降解的重要酶，可加速關(guān)節(jié)軟骨的破壞速度。IL-1β、IL-6可與軟骨細(xì)胞膜上分布的受體結(jié)合，進(jìn)而干擾軟骨細(xì)胞的正常代謝活動(dòng)，同時(shí)還可刺激軟骨細(xì)胞和滑膜產(chǎn)生MMP-3，影響軟骨細(xì)胞合成基質(zhì)。SOD是體內(nèi)防御自由基清除的酶，可反映出藥物拮抗氧化應(yīng)激損傷的作用，水平越高，其損傷程度越強(qiáng)[17]。既往相關(guān)研究顯示[18-19]，獨(dú)活寄生湯可通過(guò)下丘腦-垂體-性腺系統(tǒng)以及神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)的雙向調(diào)節(jié)發(fā)揮作用，即通過(guò)調(diào)節(jié)組織內(nèi)相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，從而抑制KOA的疾病進(jìn)展。同時(shí)，現(xiàn)代藥理研究證實(shí)[20-21]，獨(dú)活寄生湯中含有的活血益氣成分，可發(fā)揮擴(kuò)張毛細(xì)血管、消炎止痛、改善局部微循環(huán)及免疫功能等作用。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后IL-1β、IL-6、MMP-3和SOD水平均低于對(duì)照組，由本研究結(jié)果推測(cè)，加味獨(dú)活寄生湯治療KOA可能通過(guò)影響下丘腦-垂體-性腺系統(tǒng)以及神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)、減輕氧化應(yīng)激損傷和抑制炎性反應(yīng)，減緩關(guān)節(jié)軟骨的破壞速度。而有關(guān)其減輕氧化應(yīng)激損傷和抑制炎性反應(yīng)的具體機(jī)制目前尚不十分清楚，有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。另外本研究顯示，兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢?jiàn)加味獨(dú)活寄生湯治療KOA的不良反應(yīng)較少，安全性較好。

綜上所述，加味獨(dú)活寄生湯聯(lián)合塞來(lái)昔布治療KOA效果確切，可有效改善患者臨床癥狀和膝關(guān)節(jié)功能，推測(cè)其作用機(jī)制可能與改善相關(guān)細(xì)胞因子水平有關(guān)。

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（收稿日期：2020-01-10 ?本文編輯：李亞聰）