NHFOV治療早產(chǎn)兒RDS的臨床研究

王昌燕，趙 宏，蔣銀萍，裴懷騰

(中國(guó)西電集團(tuán)醫(yī)院新生兒科，陜西 西安 710077)

呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome，RDS)是早產(chǎn)兒中常見(jiàn)的危重并發(fā)癥，發(fā)病率及病死率均較高，常需要呼吸支持[1]。美國(guó)和歐洲的相關(guān)指南都推薦早期應(yīng)用無(wú)創(chuàng)通氣模式治療RDS可獲得理想療效[2-3]。目前常用的無(wú)創(chuàng)通氣方式為經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nasal continue positive airway pressure，NCPAP)，但上述無(wú)創(chuàng)呼吸支持在肺部疾病較重時(shí)仍難以改善二氧化碳潴留，還需氣管插管和有創(chuàng)呼吸機(jī)通氣治療[4]。無(wú)創(chuàng)高頻振蕩通氣(noninvasive high-frequency oscillatory ventilation，NHFOV)是一種較新的無(wú)創(chuàng)通氣模式[5]，其通過(guò)鼻塞或鼻導(dǎo)管給予的氣流產(chǎn)生連續(xù)正壓，用超過(guò)生理通氣的高頻率振蕩疊加在該壓力之上實(shí)現(xiàn)有效的氣體交換。NHFOV自1998年首次用于臨床后逐漸受到推廣，關(guān)于新生兒NHFOV的安全性和療效仍需進(jìn)一步深入研究[6]。本研究旨在探討NHFOV治療早產(chǎn)兒RDS的療效及安全性，為臨床合理決策提供依據(jù)。

1研究對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選擇2017年1月至2019年3月在西電集團(tuán)醫(yī)院新生兒科診治的RDS患兒，RDS的診斷參照《實(shí)用新生兒學(xué)》[7]標(biāo)準(zhǔn)：①有呼吸困難表現(xiàn)，包括氣促、呼吸次數(shù)>60次/min，伴有呻吟、吸氣性三凹征、且呼吸困難呈進(jìn)行性加重；②胸部X線片提示RDS改變。按照2012版加拿大新生兒呼吸評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[8]，選擇入院初始呼吸評(píng)分為中或重度呼吸窘迫，無(wú)其它嚴(yán)重呼吸循環(huán)系統(tǒng)合并癥的RDS患兒，排除評(píng)分為輕度呼吸窘迫、先天性心臟病、呼吸道畸形、消化道畸形及感染性疾病、活動(dòng)性顱內(nèi)出血等患兒。本次共納入174例患兒，按隨機(jī)數(shù)字表法分為NHFOV組和NCPAP組，各87例。研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)和家屬書(shū)面知情同意。

1.2方法

對(duì)所有RDS患兒在氣管插管下以200mg/kg氣管內(nèi)滴入豬肺磷脂注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20080429)，拔出氣管插管后繼續(xù)經(jīng)雙側(cè)鼻塞NHFOV(NHFOV組)或經(jīng)雙側(cè)鼻塞NCPAP(NCPAP組)通氣。NHFOV(型號(hào)：海倫-Leoniplus)參數(shù)初設(shè)：吸氧濃度30%～40%，平均氣道壓6～12cmH2O，頻率6～12Hz，振幅是平均氣道壓的2～3倍，以看見(jiàn)下頜較好的振蕩、胸片顯示肺下界在第8～9后肋為宜。NCPAP(型號(hào)：stephon)參數(shù)初設(shè)：吸氧濃度30%～40%，呼氣末正壓6～8cmH2O，流量6～8L/min。未入選的患兒給予豬肺磷脂注射液后繼續(xù)有創(chuàng)通氣。有創(chuàng)通氣指征：伴有頻繁呼吸暫停、嚴(yán)重呼吸困難、無(wú)創(chuàng)呼吸支持1h后再次評(píng)估患兒臨床癥狀及血?dú)夥治鰺o(wú)改善者。根據(jù)血?dú)夥治龊团R床表現(xiàn)調(diào)整呼吸機(jī)各參數(shù)。兩組患兒在呼吸支持的同時(shí)均給予改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)支持，維持體溫、血壓、血糖、電解質(zhì)等內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。

無(wú)效：需使用有創(chuàng)機(jī)械通氣，治療1h后患兒的臨床癥狀及體征(如呼吸困難、呻吟、紫紺、三凹征等)改善不明顯或持續(xù)加重、出現(xiàn)呼吸暫停，動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)無(wú)明顯好轉(zhuǎn)或惡化；有效：臨床癥狀減輕或緩解，動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)明顯改善，趨向恢復(fù)正常水平，能夠撤呼吸機(jī)。

主要觀察指標(biāo)：臨床有效率和治療前后動(dòng)脈血?dú)庾兓笜?biāo)；次要指標(biāo)：死亡率、有創(chuàng)通氣持續(xù)時(shí)間、無(wú)創(chuàng)通氣持續(xù)時(shí)間、第二劑肺表面活性劑(pulmonary surfactant，PS)的使用率、支氣管肺發(fā)育不良及氣漏、顱內(nèi)出血(≥3級(jí))并發(fā)癥發(fā)生率。

ELISA試劑盒由美國(guó)R&D公司提供，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。采集兩組患者治療前及治療后12、24、48h肘部靜脈血1mL，置于采血管中，4℃環(huán)境中靜置10min，以3 500r/min速度離心15min，收集上清液，使用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測(cè)SP-D和AQP-5的水平。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組的一般情況

兩組患兒的性別、胎齡、出生體重、上機(jī)前血?dú)夥治鰠?shù)、呼吸評(píng)分等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2兩組的臨床療效及并發(fā)癥情況

NHFOV組的臨床治療有效率顯著高于NCPAP組(P<0.05)，NHFOV組的第二劑PS使用率顯著低于NCPAP組(P<0.05)，NHFOV組的無(wú)創(chuàng)通氣時(shí)間顯著低于NCPAP組(P<0.05)；兩組氣漏、支氣管肺發(fā)育不良、顱內(nèi)出血(≥3級(jí))發(fā)生率及死亡率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，有創(chuàng)通氣時(shí)間(治療失敗后改有創(chuàng)通氣時(shí)間)比較，差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3兩組動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)在各時(shí)間點(diǎn)的情況

分別對(duì)兩組各自PaO2、PaCO2、PaO2/FiO2、RI、pH指標(biāo)在治療前后的數(shù)據(jù)進(jìn)行重復(fù)測(cè)量方差分析，結(jié)果顯示兩組中這些指標(biāo)在治療后均得到顯著改善，治療前后NCPAP組和NHFOV組各自組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；將上述指標(biāo)按治療后12、24、48、72h各時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行兩組間比較顯示：治療前兩組無(wú)顯著性差異(均P>0.05)，治療后各時(shí)間點(diǎn)PaO2、PaO2/FiO2、pH水平NHFOV組均顯著高于NCPAP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后各時(shí)間點(diǎn)PaCO2和RI水平NHFOV組均顯著低于NCPAP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表3。

表1 兩組一般資料的比較結(jié)果

表2 兩組臨床療效及并發(fā)癥的比較結(jié)果

表3 兩組各時(shí)間點(diǎn)動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較結(jié)果

2.4兩組血清SP-D和AQP-5水平在各時(shí)間點(diǎn)的情況

分別對(duì)兩組血清SP-D、AQP-5水平在治療前后進(jìn)行重復(fù)測(cè)量方差分析，結(jié)果顯示治療后兩組均顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；將SP-D、AQP-5水平按治療后12、24、48、72h時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行兩組間比較顯示：治療12h之內(nèi)兩組無(wú)顯著性差異(均P>0.05)，治療12h后各時(shí)間點(diǎn)SP-D、AQP-5水平NHFOV組均顯著低于NCPAP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組各時(shí)間點(diǎn)血清SP-D和AQP-5水平的比較結(jié)果

3討論

3.1 NHFOV治療RDS的安全性和有效性

RDS是PS相對(duì)或絕對(duì)缺乏導(dǎo)致肺泡進(jìn)行性萎陷而引起的[9]，多見(jiàn)于早產(chǎn)兒、擇期剖宮產(chǎn)及糖尿病母親分娩的新生兒，少數(shù)見(jiàn)于足月兒，主要表現(xiàn)為生后數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難、呻吟、吸氣性三凹征、青紫和呼吸衰竭，為新生兒期嚴(yán)重肺部疾病，如不及時(shí)有效治療，病死率高達(dá)40%～60%，其是導(dǎo)致早期新生兒死亡的主要原因之一。有文獻(xiàn)指出無(wú)創(chuàng)呼吸支持是解決早產(chǎn)兒呼吸問(wèn)題的最優(yōu)方法[10]。NHFOV為有創(chuàng)高頻震蕩通氣的衍生模式，是一種全新的無(wú)創(chuàng)通氣模式，除具有無(wú)創(chuàng)連接的優(yōu)點(diǎn)外，還在改善通氣、促進(jìn)二氧化碳排出方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，且無(wú)需與自主呼吸同步，更因其小容量及低壓力而顯著降低肺損傷風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。有研究發(fā)現(xiàn)NHFOV不但可以降低肺部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肺泡發(fā)育，還可以降低無(wú)創(chuàng)通氣吸氣過(guò)程中喉部狹窄的發(fā)生率[13]。因此在理論上具有很好的臨床應(yīng)用前景，但其安全性和有效性仍需大量研究加以證實(shí)。

本研究結(jié)果顯示，NHFOV組患兒在治療后其肺換氣及通氣功能均優(yōu)于NCPAP組，在治療后12～72h，NHFOV組PaO2、PaO2/FiO2、pH均顯著高于NCPAP組(均P<0.05)；治療12h后NHFOV組PaCO2、RI明顯降低，且均顯著低于NCPAP組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，表明NHFOV較NCPAP具有更好的氧合性能，且促二氧化碳排出效果優(yōu)于NCPAP。NHFOV組有效率明顯高于NCPAP組，NHFOV組無(wú)創(chuàng)通氣時(shí)間、第二劑PS使用率均明顯低于NCPAP組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，但有創(chuàng)通氣時(shí)間無(wú)顯著差異(P=0.65)。兩組的氣漏、支氣管肺發(fā)育不良、顱內(nèi)出血等并發(fā)癥及死亡率方面并無(wú)顯著差異(均P>0.05)。本研究結(jié)果說(shuō)明在RDS治療中，NHFOV較NCPAP改善肺部氧合和促進(jìn)通氣的臨床療效更佳，而并不增加并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 NHFOV對(duì)肺損傷的影響

SP-D是肺泡Ⅱ型細(xì)胞分泌產(chǎn)生的，能夠識(shí)別且清除肺內(nèi)的異物及凋亡細(xì)胞，并參與炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)，可反映肺泡損傷、肺泡Ⅰ型和Ⅱ型細(xì)胞損傷等。上述細(xì)胞受損時(shí)可使SP-D釋放增多，肺泡上皮細(xì)胞及毛細(xì)血管通透性增加使SP-D進(jìn)入血液增多，血清水平明顯升高[14]。AQP-5在肺泡Ⅰ型上皮細(xì)胞、黏膜下的腺泡上皮細(xì)胞的頂膜區(qū)，對(duì)細(xì)胞內(nèi)外水的分布有重要作用。AQP-5可維持細(xì)胞內(nèi)外水的平衡，可調(diào)節(jié)肺臟的黏液，尤其是清除肺泡內(nèi)的液體有重要作用，與肺水腫的形成有關(guān)，在肺泡Ⅰ型上皮細(xì)胞受損時(shí)AQP-5可被釋放，血清水平增高[15]。本研究結(jié)果表明，兩組的血清SP-D、AQP-5水平在治療初期12h內(nèi)差異不大，12h后NHFOV組明顯低于NCPAP組，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，說(shuō)明NHFOV可降低肺損傷，分析可能與其平均氣道壓(mean airway pressure，MAP)較穩(wěn)定，避免了肺泡過(guò)大起伏和低容量、低壓力產(chǎn)生較小的肺泡剪切力有關(guān)。

綜上所述，NHFOV治療早產(chǎn)兒RDS具有很好的安全性，較NCPAP具有更佳的改善氧合、促進(jìn)通氣效應(yīng)，降低肺損傷風(fēng)險(xiǎn)，且不增加相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)NHFOV的臨床研究中均未見(jiàn)報(bào)道氣胸和顱內(nèi)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，盡管研究對(duì)象中甚至包括一部分超低體重早產(chǎn)兒[16-18]，這一點(diǎn)與本研究結(jié)果一致，因此值得臨床推廣。

3.3本研究的不足之處

本研究樣本量較小，為單中心研究，而且NHFOV僅與NCPAP進(jìn)行了比較，未涉及其他無(wú)創(chuàng)或有創(chuàng)通氣模式，因此關(guān)于NHFOV臨床應(yīng)用的療效及安全性仍需大量多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。