α重鏈病臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢查特征

鄭 偉，陸 捷，郝愛(ài)軍，張銀輝,王東云

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬襄陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北襄陽(yáng) 441000；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北武漢 430030；3.湖北省襄陽(yáng)市婦幼保健院檢驗(yàn)科，湖北襄陽(yáng) 441000

α重鏈病又稱免疫增生性小腸病，也曾被稱為“地中海淋巴瘤”，是由SELIGMANN在1968年首次發(fā)現(xiàn)的，其特征為只合成和分泌不完整的免疫球蛋白α重鏈，而無(wú)輕鏈表達(dá)[1]。該病在臨床上非常少見(jiàn)，本研究以華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院收治的1例α重鏈病患者(病例4)，2007年徐三清等[2]報(bào)道的1例α重鏈病患者(病例1)，2014年趙辰等[3]報(bào)道的1例α重鏈病患者(病例2)，山東菏澤市立醫(yī)院寶榮等[4]報(bào)道的1例α重鏈病患者(病例3)各項(xiàng)檢查結(jié)果，探討α重鏈病的臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢查特征。

1 資料與方法

1.1病例4資料 患者，女，58歲，因“發(fā)現(xiàn)腎功能異常2周”入院。發(fā)現(xiàn)高血壓3月余，血壓最高190/100 mm Hg，現(xiàn)服用厄貝沙坦氫氯噻嗪及血栓通膠囊，血壓控制情況不詳，有膀胱結(jié)石及剖宮產(chǎn)手術(shù)史，否認(rèn)糖尿病、心臟病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史，否認(rèn)外傷史，否認(rèn)藥物及食物過(guò)敏史，體格檢查：體溫36.8 ℃，脈搏84次/分，呼吸頻率20次/分，血壓145/78 mm Hg,患者神志清楚，精神尚可，步入病房，自主體位。查體合作。貧血貌，全身皮膚及鞏膜未見(jiàn)黃染，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，咽部無(wú)充血，扁桃體無(wú)腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心音有力，律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及明顯病理性雜音。腹平軟，無(wú)壓痛及反跳痛，肋下未觸及肝脾。雙腎區(qū)無(wú)叩擊痛，雙下肢無(wú)水腫，生理反射存在，病理反射未引出。血常規(guī)：中性粒細(xì)胞百分比為75.1%，淋巴細(xì)胞百分比為17.4%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)為3.48×1012/L，血紅蛋白為106 g/L，紅細(xì)胞比容為32.1%，紅細(xì)胞分布寬度為47.8 fL。尿常規(guī)：紅細(xì)胞為(±)、白細(xì)胞為(3+)，亞硝酸鹽為(+)，尿蛋白為(+)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為699.3/μL，病理管型計(jì)數(shù)為0.6/μL。生化檢驗(yàn)：球蛋白為35.3 g/L，堿性磷酸酶為150 U/L，尿素為20.7 mmol/L，肌酐為430 μmol/L，尿酸為540 μmol/L，碳酸氫根為14.2 mmol/L，基于慢性腎臟病流行病學(xué)合作組(CKD-EPI)方程估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)為9.2 mL/(min·1.73m2)。甲狀腺功能檢測(cè)：促甲狀腺素為7.7 μIU/mL，血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)均正常，甲狀旁腺素為221.7 pg/mL?？?cè)私q毛膜促性腺激素(HCG)為5.55 mIU/mL。腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原(CEA)為5.09 ng/mL，鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原為6.3 ng/mL，甲胎蛋白、糖類抗原(CA)125、CA199均正常。鐵代謝檢測(cè)：鐵蛋白為260.7 μg/L,轉(zhuǎn)鐵蛋白為1.98 g/L。凝血四項(xiàng)檢測(cè)：活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)為44.3 s，D-二聚體(D-D)定量0.3 μg/mL。輸血前全套：乙型肝炎表面抗體定量29.69 mIU/mL，乙型肝炎核心抗體定量7.87 S/CO。尿沉渣白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)：尿蛋白為(+)，白細(xì)胞為(3+)，細(xì)菌為(3+)，白細(xì)胞以中性粒細(xì)胞為主。尿培養(yǎng)結(jié)果顯示3種細(xì)菌混合生長(zhǎng)，疑為污染?？鼓I小球基底膜抗體(抗GBM)、血清抗M型磷脂酶A2受體(PLA2R)抗體與抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)均為陰性。骨髓瘤全套：血中有α重鏈型M蛋白，尿中無(wú)M蛋白。大便常規(guī)和潛血、電解質(zhì)、肝功能、風(fēng)濕全套檢測(cè)均無(wú)異常。胸部X線片：雙肺紋理增強(qiáng)。腎臟彩色多普勒超聲及腎血管超聲：(1)雙腎體積小，實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，血供差；(2)雙腎囊腫；(3)雙腎細(xì)小結(jié)石。心臟彩色多普勒超聲和心功能分析：心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)及瓣膜活動(dòng)未見(jiàn)明顯異常。甲狀腺B超示：(1)甲狀腺實(shí)質(zhì)回聲不均；(2)甲狀腺右側(cè)葉中下極實(shí)性結(jié)節(jié)伴鈣化(TT-RADS分類為4b)；(3)甲狀腺右側(cè)葉下極實(shí)性小結(jié)節(jié)(TT-RADS分類為3)；(4)甲狀腺左側(cè)葉中極背側(cè)實(shí)性結(jié)節(jié)伴鈣化(TT-RADS分類為4b)；(5)甲狀腺左側(cè)中極腹側(cè)實(shí)性結(jié)節(jié)(TT-RADS分類為4a)。予以降壓，結(jié)腸透析，并給予患者頭孢哌酮他唑巴坦鈉(凱斯)抗感染治療，囑咐患者低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，注意休息，避免受涼導(dǎo)致上呼吸道感染?；颊吣壳安∏楹棉D(zhuǎn)，出院。

1.2儀器與試劑 采用Sebia HYDRASYS LC電泳儀及其配套試劑進(jìn)行免疫固定電泳分析。血細(xì)胞分析采用Sysmex XE-5000全自動(dòng)血液分析儀，生化檢驗(yàn)采用Roche MODULAR DPP全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑。甲狀腺激素和腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)采用貝克曼DX1800儀器及其配套試劑。

2 結(jié) 果

2.1臨床表現(xiàn)和各種檢查結(jié)果 4例α重鏈病患者的臨床表現(xiàn)和各種檢查結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 4例α重鏈患者的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)分析

注:-為無(wú)數(shù)據(jù)。

2.2病例4免疫固定電泳 患者免疫固定電泳結(jié)果顯示血中有α重鏈型M蛋白。見(jiàn)圖1。

注：ELP上α2區(qū)域有一條M蛋白帶，在IgA泳道上形成特異性反應(yīng)沉淀帶，與IgG、 IgM和K、L無(wú)特異性反應(yīng)沉淀帶。

圖1 病例4免疫固定電泳結(jié)果

3 討 論

重鏈病是一組臨床少見(jiàn)的B淋巴細(xì)胞系漿細(xì)胞異常增殖導(dǎo)致的疾病，其特征是合成不完全的單克隆免疫球蛋白重鏈而不伴隨輕鏈的生成[5]。按重鏈抗原不同，可將本病分為γ、α、μ、δ、ε重鏈病，其中α重鏈病是最常見(jiàn)的重鏈病類型，本例報(bào)道的是α重鏈病，與IgA泳道形成特異性反應(yīng)沉淀帶。α重鏈病多見(jiàn)于青年，發(fā)病年齡多在10～20歲，男性多于女性，主要發(fā)病在衛(wèi)生條件差的不發(fā)達(dá)國(guó)家，臨床上分為腸型和肺型，腸型多見(jiàn)，肺型罕見(jiàn)。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件的提高，α重鏈病的發(fā)生率呈下降趨勢(shì)[6]。而本次收集的4例病例中，男性多見(jiàn)(3例)，與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道一致[6]，而年齡為 11～58歲，與國(guó)外研究結(jié)果不符[6]，可能與國(guó)內(nèi)報(bào)道的病例數(shù)過(guò)少有關(guān)。

α重鏈病的發(fā)生機(jī)制中既有傳染性病因?qū)W的因素，又有慢性抗原的刺激因素，而遺傳性因素不明顯。侯健等[7]認(rèn)為，重鏈病患者免疫球蛋白基因改變不具有獨(dú)特性，通常包括高倍體的突變、基因丟失和重排、未知來(lái)源序列的插入等，α重鏈可能是κ輕鏈基因的重排和不翻譯的mRNA造成的。α重鏈病之所以又被稱為免疫增生性小腸疾病，與衛(wèi)生條件差和空腸彎曲桿菌感染有關(guān)，這也是有些病例對(duì)抗菌藥物治療敏感的原因[8]。本病空腸最常受累，而十二指腸和回腸較少累及，隨著病情發(fā)展，原始漿細(xì)胞浸潤(rùn)增多，浸潤(rùn)范圍可擴(kuò)展至肌層，以及區(qū)域的淋巴結(jié)，最后發(fā)展為免疫母細(xì)胞淋巴瘤。病理分級(jí)：Ⅰ期，只有淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)黏膜和黏膜下層，Ⅱ期有結(jié)節(jié)狀黏膜浸潤(rùn)，可達(dá)肌層和肌層黏膜，血中出現(xiàn)免疫母細(xì)胞，Ⅲ期可發(fā)展成淋巴瘤和彌漫性“免疫母細(xì)胞性”淋巴瘤。小腸病變分散，可處于疾病的不同時(shí)期[9]，處于Ⅰ期的患者通過(guò)保守使用廣譜抗菌藥物的治療，常常病情能夠得到緩解或治愈。

α重鏈病患者的臨床表現(xiàn)為吸收不良綜合征，頻繁腹瀉和腹痛的機(jī)制在于腸道結(jié)構(gòu)異常，吸收面積減少、蠕動(dòng)減低和腸腔內(nèi)微生物過(guò)度增殖等。病例1、2、3均有不同程度的腹痛癥狀，病例1伴有腹水，比較嚴(yán)重，病例2和病例3均有不同程度的腹痛、消化不良、腹瀉等癥狀。而病例4無(wú)上述癥狀，與大部分免疫增生性小腸疾病臨床特點(diǎn)不同。病例4因腎功能異常和高血壓就診，懷疑為多發(fā)性骨髓瘤所致腎功能異常，做了免疫固定電泳檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)是α重鏈病，由于患者無(wú)腹部不適等癥狀，也未做腸鏡和免疫組織化學(xué)檢測(cè)，推測(cè)可能患者處于Ⅰ級(jí)。病例4患者也有可能是Ⅲ級(jí)，與ECONOMIDOU等[10]報(bào)道的1例病例相似，1例53歲的女性由于下肢水腫，實(shí)驗(yàn)室檢查為貧血和低蛋白血癥，無(wú)腹瀉、腹痛、吸收不良等小腸癥狀，但是血清和尿液中出現(xiàn)了游離的α重鏈，初步診斷為神經(jīng)束性脊髓病，當(dāng)患者發(fā)展到淋巴瘤的階段才被診斷為α重鏈病，患者最后由于急性腸穿孔死亡。國(guó)外JAN等[11]同樣也報(bào)道了2例無(wú)臨床癥狀的重鏈病，1例是γ重鏈，1例是α重鏈，α重鏈患者免疫固定電泳同樣是在IgA泳道上形成特異性蛋白帶，而與IgG、 IgM和K、L無(wú)特異性反應(yīng)沉淀帶，實(shí)驗(yàn)室檢查和體格檢查均正常，與本例相似。

本研究報(bào)道的病例4實(shí)驗(yàn)室檢查的特點(diǎn)為：血常規(guī)中白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類中中性粒細(xì)胞偏高(75.1%)，尿常規(guī)中白細(xì)胞為(3+)，考慮是由于尿路感染引起，血紅蛋白含量(106 g/L)升高考慮為腎功能異常引起，生化檢查指標(biāo)中除了腎功能異常外，其他均正常。本報(bào)道中的病例4腎功能異常可能是由于異常B細(xì)胞分泌單克隆不完全免疫球蛋白在腎臟中沉積引起的，由于患者未做腎臟組織活檢，所以無(wú)法確認(rèn)是否為α重鏈沉積病(α-HCDD)，國(guó)外有報(bào)道α重鏈沉積病，腎臟組織病理表現(xiàn)為新月體腎炎，預(yù)后較差，臨床表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿，以及快速進(jìn)展的腎臟衰竭等[12]。

α重鏈病患者的診斷依賴于臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室的檢查。大多數(shù)重鏈病是淋巴增生性疾病，因此重鏈病進(jìn)展為淋巴瘤的概率高于骨髓瘤。對(duì)重鏈病患者的隨訪重點(diǎn)應(yīng)觀察淋巴結(jié)病，包括對(duì)患者血清和尿液蛋白電泳和免疫固定電泳檢測(cè)，對(duì)患者免疫球蛋白的檢查，同時(shí)還可采用免疫熒光或免疫組織化學(xué)技術(shù)來(lái)診斷和分級(jí)。α重鏈病患者血清免疫球蛋白定量檢測(cè)中IgA水平大多數(shù)偏高，蛋白電泳中在β和α2區(qū)間常會(huì)出現(xiàn)一寬峰，免疫固定電泳上通常顯示為在IgA泳道上形成特異性反應(yīng)沉淀帶，與IgG、IgM和K、L無(wú)特異性反應(yīng)沉淀帶。對(duì)于一些α重鏈病患者由于蛋白水平低，血清免疫固定電泳無(wú)法檢出時(shí)，可以通過(guò)胃液檢測(cè)出，對(duì)于不分泌型α重鏈病患者，可以采用免疫組織化學(xué)，或者免疫細(xì)胞化學(xué)方法檢測(cè)受累的腸黏膜、淋巴結(jié)等來(lái)確定是否為α重鏈病[13]。

筆者認(rèn)為，對(duì)于α重鏈病的診斷必須重視，事實(shí)表明，早期的診斷和治療可以阻止α重鏈病從良性的病變Ⅰ級(jí)演變成惡性的淋巴瘤。α重鏈病的早期診斷有賴于免疫固定電泳技術(shù)和免疫組織化學(xué)技術(shù)，還要重視空腸桿菌或其他細(xì)菌等病原體的檢測(cè)。同時(shí)，重鏈病與克羅恩病有相似的臨床表現(xiàn)，需要通過(guò)病理檢查來(lái)確診[14]，α重鏈病還應(yīng)與多發(fā)性骨髓瘤相鑒別，ECONOMIDOU等[10]報(bào)道的另1例病例最初被診斷為多發(fā)性骨髓瘤伴胃腸道的疾病,血清中含有IgA-λM蛋白，患者骨髓中含有20%的漿細(xì)胞，伴有明顯的腎臟衰竭，但患者的癥狀通過(guò)四環(huán)素的治療后，迅速好轉(zhuǎn)，生存期也相對(duì)延長(zhǎng)，表明該患者不是最初被診斷為多發(fā)性骨髓瘤伴胃腸道的疾病，最終該病例確診為α重鏈病。