右半結(jié)腸癌術(shù)后導(dǎo)致慢性粒單核細(xì)胞白血病急變1例

董姍姍，李 泉

重慶市長(zhǎng)壽區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，重慶 401220

本文報(bào)道1例81歲慢性貧血的患者，在外科手術(shù)切除右半結(jié)腸癌后，白細(xì)胞持續(xù)升高，期間診斷為慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)-2型，最后死于CMML-2型急變。CMML是一種骨髓造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，以骨髓粒系、單核系細(xì)胞明顯增殖為主，外周血中單核細(xì)胞絕對(duì)數(shù)(MO#,>1.0×109/L)及相對(duì)數(shù)(MO%,>10%)增多為主要診斷依據(jù)之一，是一類罕見的慢性髓系白血病。CMML起病初期臨床表現(xiàn)隱匿，實(shí)驗(yàn)室檢查特征不明顯，極易被臨床忽視、誤診。目前，CMML的治療策略只能以動(dòng)態(tài)觀察病情和癥狀為主，低甲基化或者去甲基化藥物療效也不盡相同。

1 臨床資料

1.1病例資料 患者，男，81歲，無明顯誘因出現(xiàn)黑便半個(gè)月，伴上腹部不適。無發(fā)熱，無關(guān)節(jié)腫痛，于本院門診就診，查大便隱血陽性，血常規(guī)血紅蛋白(Hb)為89 g/L，胃鏡示糜爛性胃炎伴膽汁反流，予以抑酸、保護(hù)胃黏膜等對(duì)癥治療，未引起重視。治療后乏力及納差加重，伴心悸、胸悶，精神狀態(tài)較差，近期體質(zhì)量下降約4 kg，肋下未觸及肝臟、脾臟，全身淺表淋巴結(jié)無腫大，全身檢查其余未見異常，復(fù)查Hb進(jìn)行性降低至74 g/L，2018年6月26日門診以“貧血待查：上消化道出血？”收入院。

入院后完善腸鏡檢查，結(jié)果顯示結(jié)腸腫瘤、內(nèi)痔。腸鏡(升結(jié)腸)病理檢查提示黏膜組織慢性炎癥，局部腺體高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。以“右半結(jié)腸癌”于2018年7月2日轉(zhuǎn)入普外科，輸血糾正貧血后，2018年7月4日行右半結(jié)腸切除術(shù)。術(shù)后3 d患者復(fù)查血常規(guī)，顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)驟然升高，MO%增加，并于外周血涂片觀察到幼稚細(xì)胞?；颊咝g(shù)前及術(shù)后血常規(guī)結(jié)果見表1。

1.2骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查 2018年7月13日行骨髓穿刺，提示骨髓增生明顯活躍，單核細(xì)胞異常增生，占40%。原幼單核細(xì)胞占18%，胞漿量豐富，呈不透明灰藍(lán)色，易見偽足，可見Auer′s小體；胞核大、呈圓形，易見扭曲、折疊、分葉等現(xiàn)象；核質(zhì)纖細(xì)、疏松，呈網(wǎng)狀，核仁1～2個(gè)，符合骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性腫瘤(MDS/MPN)CMML-2型。嗜酸性粒細(xì)胞不增多，TET2突變陽性，無Ph染色體，融合基因BCR-ABL、PML-RARa、AML1-ETO檢測(cè)結(jié)果為陰性。

經(jīng)血液科會(huì)診后，建議轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院進(jìn)一步診斷治療，然而患者家屬拒絕轉(zhuǎn)院，僅同意進(jìn)行維持治療。最終患者死于白細(xì)胞瘀滯、肺血栓形成和多器官功能衰竭。

表1 患者血常規(guī)結(jié)果匯總

注：NE%為中性粒細(xì)胞百分比；LY%為淋巴細(xì)胞百分比；EO%為嗜酸性粒細(xì)胞百分比；RBC為紅細(xì)胞計(jì)數(shù)；PLT為血小板計(jì)數(shù)。

2 討 論

本文期待通過對(duì)本病例診斷治療過程的總結(jié)，查閱、復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討臨床表現(xiàn)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室結(jié)果對(duì)此類疾病的診斷，以及外科手術(shù)后疾病快速進(jìn)展的原因。

CMML是一種少見的慢性髓系白血病，每年發(fā)病率為1/100 000～2/100 000，是一種以單核細(xì)胞增多為特征的造血干細(xì)胞克隆性疾病，以老年患者居多，因?yàn)槟壳叭狈τ行У闹委煼椒?，所以預(yù)后較差，平均生存期僅有12～18個(gè)月。由于CMML臨床表現(xiàn)，血液學(xué)、形態(tài)學(xué)及生物信息學(xué)的特點(diǎn)異質(zhì)性大，既表現(xiàn)有骨髓病態(tài)造血的特征，同時(shí)又有骨髓增殖的特征，故美國和英國協(xié)作組(FAB)將其分為骨髓病態(tài)造血型(MD-CMML)和骨髓增殖型(MP-CMML)兩類[1]，外周血MO#和MO%對(duì)疾病的診斷起到關(guān)鍵作用，是鑒別上述兩類的重要界限。

WHO診斷CMML的標(biāo)準(zhǔn)[2]:(1)持續(xù)的外周血單核細(xì)胞增多，MO#>1.0×109/L，MO%>10%；(2)無Ph染色體或BCR/ABL融合基因；(3)PDGFRA、PDGFRB、或FGFR1重排陰性，PCM1-JAK2突變陰性，伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多的患者要特別加以排除上述突變；(4)外周血和骨髓中原始粒細(xì)胞或MO%<20%;(5)一系或多系細(xì)胞發(fā)育異常。CMML分類，(1)CMML-0型：外周血原始細(xì)胞<2%，骨髓原始細(xì)胞<5%；(2)CMML-1型：外周血原始細(xì)胞<5%，骨髓原始細(xì)胞<10%；(3)CMML-2型：外周血原始細(xì)胞為5%～19%，骨髓原始細(xì)胞<19%或存在Auer′s小體。盡管目前對(duì)此疾病的分類歸屬和診斷標(biāo)準(zhǔn)已有明確界定，但其預(yù)后差，尚缺乏有效的治療方法。

CMML患者中檢測(cè)出多種基因突變類型，約90%的CMML有TET2、SRSF2、ASXL1分子突變，具有重要的診斷及預(yù)后判斷價(jià)值，其中SRSF2和TET2突變連鎖在CMML中具有高度的特異性[3]。在一項(xiàng)基于629例CMML患者的基因突變分析中發(fā)現(xiàn)，TET2突變?cè)贑MML-0型和CMML-1型中有明顯差異。而ASXL1、RAS(包括NRAS和KRAS)、TP53及RUNX1突變?cè)?型中出現(xiàn)的比例相近[4]。并且，在年齡較大，且出現(xiàn)WBC極度升高，PLT極度降低的患者中，ASXL1移碼突變或者無意義突變(并非錯(cuò)義突變)都是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]，甚至有向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化的潛在可能[6]。

有報(bào)道稱RAS信號(hào)通路的NRAS、KRAS、CBL也參與了CMML的發(fā)生[7]。JAK2V617F突變可能通過JAK-STAT信號(hào)通路與CMML的發(fā)病機(jī)制關(guān)聯(lián)，并參與骨髓異常增殖[8]。包含NPM1突變或者11q23重排的CMML有極高的轉(zhuǎn)白血病風(fēng)險(xiǎn)，需要嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)[9]。曾有學(xué)者就CMML-1型和CMML-2型患者的外周血及骨髓單核細(xì)胞進(jìn)行流式細(xì)胞分析，發(fā)現(xiàn)從免疫分子標(biāo)志物上來看二者并無明顯區(qū)別，但CMML患者單核細(xì)胞免疫分子標(biāo)志與正常對(duì)照區(qū)別明顯[10]。目前CMML的治療策略為只能持觀望的態(tài)度，動(dòng)態(tài)觀察病情和癥狀[11-12]。

本研究中，患者入院后，因大便隱血陽性進(jìn)行了腸鏡檢查，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸腫瘤，應(yīng)即擬訂方案進(jìn)行了右半結(jié)腸手術(shù)，且術(shù)前檢查較為簡(jiǎn)單，沒有仔細(xì)探究貧血發(fā)生的真正原因。2018年7月4日術(shù)前僅WBC輕度升高，偶見幼稚細(xì)胞，術(shù)后第3天復(fù)查血常規(guī)時(shí)，WBC明顯升高，同時(shí)MO%及MO#也明顯升高，外周血涂片發(fā)現(xiàn)幼稚細(xì)胞約為3%。此后，患者每隔幾日復(fù)查血常規(guī)，WBC、MO%、MO#、外周血幼稚細(xì)胞百分比持續(xù)上升，病情日趨嚴(yán)重，骨髓檢查結(jié)果符合CMML-2型的表現(xiàn)，同時(shí)檢測(cè)融合基因BCR-ABL、PML-RARa、AML1-ETO結(jié)果為陰性，而TET2突變陽性。筆者推測(cè)，患者術(shù)前已患有CMML，結(jié)合術(shù)前血常規(guī)判斷應(yīng)為CMML-0型，在81歲的高齡經(jīng)歷了外科手術(shù)的刺激后，機(jī)體處于高度應(yīng)激狀態(tài)中，術(shù)后骨髓造血更加活躍，白血病也急劇進(jìn)展，急變?yōu)镃MML-1型，甚至后期急變?yōu)閻盒猿潭雀叩腃MML-2型?；颊咦詈笠淮窝Ｒ?guī)檢測(cè)結(jié)果顯示W(wǎng)BC已接近120×109/L，且幼稚細(xì)胞百分比為27%，轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙运柘蛋籽5(急性單核細(xì)胞白血病)的可能性極高。根據(jù)2008年的CMML預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(G-MDAPS)[13]，患者高齡、體能狀況差(術(shù)后)、PLT減少、貧血、骨髓原始細(xì)胞>10%、外周血出現(xiàn)非成熟髓細(xì)胞、WBC增多、Hb<120 g/L、紅細(xì)胞輸注史，積分≥9分，屬于高危組。故本例患者在外科手術(shù)后，白血病急性進(jìn)展，于住院后不足1個(gè)月死亡。

CMML起病初期臨床表現(xiàn)隱匿，實(shí)驗(yàn)室檢查特征不明顯，極易被忽視、誤診、漏診。由此病例帶來的啟示是對(duì)于臨床工作中遇到的看似簡(jiǎn)單的問題，例如貧血，應(yīng)拓寬診療思路，尋找根本病因，結(jié)合患者實(shí)際情況進(jìn)行檢查、治療。同時(shí)可見基層醫(yī)院的診斷水平和實(shí)驗(yàn)室建設(shè)亟待提高，以使此類有重大意義的病例可以得到充分的了解和認(rèn)識(shí)。