補(bǔ)腎強(qiáng)督方聯(lián)合柳氮磺砒啶治療強(qiáng)直性脊柱炎有效性和安全性系統(tǒng)評價(jià)

雷駿軒， 戴琳， 黃帆， 黃艷玲， 夏靜嫻， 李敏， 范志勇， 郭汝松， 徐聯(lián)洋

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)針灸康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東廣州 510120）

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種累及骶髂關(guān)節(jié)和中軸骨的風(fēng)濕性炎癥性自身免疫疾病[1]。臨床特征主要體現(xiàn)在關(guān)節(jié)骨化引起的關(guān)節(jié)強(qiáng)直和脊柱畸形。該病多發(fā)于中青年男性，發(fā)病后惡化快，對患者生活能力產(chǎn)生較大影響。流行病學(xué)調(diào)查顯示，該病全球發(fā)病率為0.1%～1.4%，我國總體患病率為0.3%[2]。在性別分布上，盡管有學(xué)者提出男女患病率無差異，但在我國調(diào)查結(jié)果不盡相同，一般以男女比例約3∶1為準(zhǔn)，發(fā)病高峰年齡在15～35歲之間，平均25歲[3]。

強(qiáng)直性脊柱炎的病因與機(jī)制尚未完全明確，一般認(rèn)為與遺傳、環(huán)境、內(nèi)分泌失調(diào)及自身免疫功能相關(guān)。已有研究[4-5]證實(shí)人類白細(xì)胞抗原B27（HLA-B27）陽性的強(qiáng)直性脊柱炎患者發(fā)病率較高，且癥狀較HLA-B27 陰性者嚴(yán)重，并伴有明顯家族聚集性?，F(xiàn)階段對該病暫無根治方法，治療上大多以控制患者癥狀、改善疾病預(yù)后為主。西醫(yī)治療強(qiáng)直性脊柱炎用藥以非甾體類抗炎藥（NASIDs）、緩解病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、糖皮質(zhì)激素和生物制劑為主。NASIDs 為首選藥物，但不能阻止病情進(jìn)展且不良反應(yīng)多[6]，糖皮質(zhì)激素主要應(yīng)用于局部但不作常規(guī)使用，生物制劑腫瘤壞死因子α（TNF-α）因停藥后副作用大、價(jià)格昂貴等因素尚未成為常規(guī)用藥。DMARDs 類藥物主要包括柳氮磺吡啶（SSZ）、甲氨喋呤（MTX）和沙利度胺等，可在一定程度上改善病情，阻止或減緩病變組織器官被破壞。其中SSZ臨床應(yīng)用廣泛，其改善關(guān)節(jié)癥狀療效較顯著，可降低血清免疫球蛋白A（IgA）水平[7]，但起效較慢、抗炎作用欠佳，與其他藥物配合使用效果更佳。

強(qiáng)直性脊柱炎在中醫(yī)屬“痹癥”范疇，其基本病機(jī)為肝腎不足，督脈虧空。中醫(yī)治療方法不同醫(yī)家各有差異，但均以補(bǔ)腎活血祛邪為主，臨床多用補(bǔ)腎強(qiáng)督法。大量的臨床試驗(yàn)證明補(bǔ)腎強(qiáng)督方治療強(qiáng)直性脊柱炎效果顯著，能明顯改善患者癥狀，且具有良好的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[8-10]。其療效機(jī)制可能與直接影響強(qiáng)直性脊柱炎患者的骨代謝有關(guān)，如有研究結(jié)果[11]表明，補(bǔ)腎強(qiáng)督方可能通過抑制成纖維細(xì)胞的增殖，調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞縫隙連接蛋白43（Cx43）半通道以抗強(qiáng)直性脊柱炎骨化、延緩骨質(zhì)病變等。本研究采用Meta 分析的方法系統(tǒng)評價(jià)補(bǔ)腎強(qiáng)督方聯(lián)合柳氮磺砒啶治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床療效及安全性，以期為其臨床應(yīng)用提供循證參考。

1 資料與方法

1. 1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型為補(bǔ)腎強(qiáng)督方聯(lián)合柳氮磺砒啶治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）和半隨機(jī)對照試驗(yàn)，僅限中、英文，無論是否采用盲法。（2）納入文獻(xiàn)中的研究對象均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1984 年修訂的強(qiáng)直性脊柱炎的“紐約標(biāo)準(zhǔn)[12]”。（3）干預(yù)措施：對照組給予柳氮磺砒啶治療；試驗(yàn)組采用補(bǔ)腎強(qiáng)督方（熟地黃、淫羊藿、狗脊、附子、鹿角膠、杜仲、骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂、羌活、獨(dú)活、桂枝、川續(xù)斷、赤芍、白芍、知母、防風(fēng)、牛膝、穿山甲）聯(lián)合柳氮磺砒啶治療。兩組間的其他基礎(chǔ)干預(yù)措施一致。（4）結(jié)局指標(biāo)包括Bath 強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)（BASFI）、Bath 強(qiáng)直性脊柱炎病情活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）、血沉（ESR）水平、C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平、脊柱痛、不良事件。

1. 2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)（1）數(shù)據(jù)記錄不完整而無法追溯的文獻(xiàn)，以及各數(shù)據(jù)庫重復(fù)檢出或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）非臨床研究類文獻(xiàn)，如綜述、理論探討、實(shí)驗(yàn)研究等；（3）非臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)，如個(gè)案報(bào)道、病例系列觀察等；（4）診斷標(biāo)準(zhǔn)不符或無相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；（5）以非強(qiáng)直性脊柱炎病變?yōu)橹饕獙ο蟮呐R床研究文獻(xiàn)。

1. 3 檢索策略檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、PubMed、CENTRAL、EMbase、Cochrane Library 等國內(nèi)外主要數(shù)據(jù)庫中有關(guān)補(bǔ)腎強(qiáng)督方聯(lián)合柳氮磺砒啶治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床對照試驗(yàn)。檢索時(shí)間從各庫建庫時(shí)間至2019 年6 月。采用主題詞和自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，多次預(yù)檢索后確定檢索策略。同時(shí)輔以灰色文獻(xiàn)檢索，即與本領(lǐng)域?qū)＜壹巴ㄓ嵶髡呷〉寐?lián)系以獲取上述檢索缺乏的重要信息，采用手工檢索方式檢索相關(guān)核心期刊和相關(guān)書籍；追溯納入研究的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索詞采用ankylosing spondylitis、Bushen Qiangdu Recipe、Sulfasalazine 等；中文檢索詞為：強(qiáng)直性脊柱炎、補(bǔ)腎強(qiáng)督方、柳氮磺砒啶等。以PubMed 為例，其檢索策略為： #1 Bushen Qiangdu Recipe， #2 Sulfasalazine， #3 Azulfidine， #4 Salazopyrin， #5 Salazosulfapyridine；#6：#2 OR #3 OR #4 OR #5；#7： #1 AND #6； #8 ankylosing spondylitis， #9 random；#10：#1 AND #6 AND #8 AND #9，即為檢索結(jié)果。

1.4 文獻(xiàn)資料的管理與提取文獻(xiàn)檢索完成后，將所有檢出文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入NoteExpress 文獻(xiàn)管理軟件進(jìn)行批量管理。首先剔除重復(fù)檢出或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，再由兩位評價(jià)員各自獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，判斷是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)，然后由兩位評價(jià)員交叉核對納入結(jié)果。若遇分歧則通過內(nèi)部討論解決或由第3位評價(jià)員重新進(jìn)行評價(jià)。如果初步符合納入標(biāo)準(zhǔn)，則進(jìn)一步查找并閱讀全文，最后追查確定文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。資料提取的主要內(nèi)容包括納入研究的基本信息（第一作者、發(fā)表時(shí)間）、干預(yù)措施（藥物、劑量、頻次等）、結(jié)局指標(biāo)（BASFI、BASDAI和不良反應(yīng)等情況）。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)按Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.1.0 提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，具體包括：隨機(jī)方法是否正確；是否分配隱藏；是否對研究對象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測量者采用盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果；是否存在其他偏倚來源[13]。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法采用Revman 5.3 軟件對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析。首先對納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P ≥0.10且I2≤50%，則各研究間異質(zhì)性較小，具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。若P＜0.10 且I2＞50%，則說明各研究間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)盡可能找出異質(zhì)性來源，若不存在臨床及方法學(xué)異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。數(shù)值變量選擇均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standard mean difference，SMD）為合并統(tǒng)計(jì)量。各效應(yīng)量均用95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若各研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，則對其進(jìn)行亞組分析。必要時(shí)，進(jìn)行敏感性分析以檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果根據(jù)檢索策略初步得到文獻(xiàn)60篇，通過其他資源補(bǔ)充獲得相關(guān)文獻(xiàn)0篇。查重剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余47 篇，閱讀題目和摘要初步篩選后剩余16 篇，全面閱讀文獻(xiàn)后再次篩選剩余4 篇。必要時(shí)打電話或發(fā)郵件咨詢作者，最終納入合格RCT文獻(xiàn)共4篇[14-17]，合格病例共1 165例。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1，納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)采用Cochrane Handbook 5.3 推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估。在隨機(jī)序列產(chǎn)生方面，納入的4篇文獻(xiàn)均提及隨機(jī)，有2 項(xiàng)研究描述了隨機(jī)方法如何產(chǎn)生，該方法為“隨機(jī)數(shù)字表法”。納入研究均未提及盲法及分配隱藏，有1項(xiàng)研究報(bào)告退出數(shù)據(jù)，未發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)告研究結(jié)果的情況。

2.3 結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果Figure 1 Literature screening process and results

2.3.1 BASFI 共納入4 篇文獻(xiàn)[14-17]，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)異質(zhì)性較?。≒=0.31，I2=17%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組改善BASFI的作用優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.23，95%CI[-0.38，-0.08]，P=0.002），見圖2。

2.3.2 BASDAI 共納入4 篇文獻(xiàn)[14-17]，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)異質(zhì)性高（P＜0.000 01，I2=92%），故行亞組分析。亞組分析顯示各研究間異質(zhì)性高（P＜0.000 01，I2=97%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組改善BASDAI的作用與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD =-0.44，95%CI[-1.3，0.41]，P=0.08），見圖3、圖4。

2.3.3 ESR 共納入4篇文獻(xiàn)[14-17]，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)異質(zhì)性高（P＜0.000 01，I2=99%），故進(jìn)行亞組分析。亞組分析顯示各研究間異質(zhì)性較高（P =0.08，I2=67%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組改善ESR 的作用與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-7.21，95%CI[-18.04，3.62]，P＜0.000 01），結(jié)果見圖5、圖6。

2.3.4 CRP 共納入4篇文獻(xiàn)[14-17]，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)異質(zhì)性高（P＜0.000 01，I2=100%），故進(jìn)行亞組分析。亞組分析顯示各研究間異質(zhì)性較高（P＜0.000 01，I2=100%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組改善CRP 的作用與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD =-13.93，95%CI[-32.18，4.32]，P＜0.000 01），結(jié)果見圖7、圖8。

2.3.5 脊柱痛 共納入3篇文獻(xiàn)[15-17]，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)異質(zhì)性較?。≒ = 0.33，I2= 10%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組改善脊柱痛的作用優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.33，95%CI[-0.64，-0.03]，P=0.03），結(jié)果見圖9。

表1 納入研究的基本特征Table 1 General information of the included studies (±s)

表1 納入研究的基本特征Table 1 General information of the included studies (±s)

①：BASFI；②：BASDAI；③：ESR；④：CRP；⑤：脊柱痛

作者趙浩2017[14]朱俊嶺2018[15]王昊2011[16]王昊2013[17]樣本量（n/例）試驗(yàn)組30 30 72 90對照組30 30 286 600平均年齡（t/歲）試驗(yàn)組35.6±4.1 31.57±9.25 31.56±10.29 33.29±15.76對照組34.9±3.2 33.42±10.63 32.41±11.53 34.72±16.83干預(yù)措施試驗(yàn)組補(bǔ)腎強(qiáng)督方聯(lián)合柳氮磺砒啶補(bǔ)腎強(qiáng)督方聯(lián)合柳氮磺砒啶補(bǔ)腎強(qiáng)督方聯(lián)合柳氮磺砒啶補(bǔ)腎強(qiáng)督方聯(lián)合柳氮磺砒啶對照組柳氮磺砒啶柳氮磺砒啶柳氮磺砒啶柳氮磺砒啶療程（t）未報(bào)道3個(gè)月6個(gè)月2個(gè)月結(jié)局指標(biāo)①②③④①②③④⑤①②③④⑤①②③④⑤

圖2 兩組改善BASFI的Meta分析森林圖Figure 2 Forest plot of Meta-analysis results of BASFI improvement in the two groups

圖3 兩組改善BASDAI的Meta分析森林圖Figure 3 Forest plot of Meta-analysis results of BASDAI improvement in the two groups

圖4 兩組改善BASDAI的亞組分析森林圖Figure 4 Forest plot of subgroup analysis results of BASDAI improvement in the two groups

圖5 兩組改善ESR的Meta分析森林圖Figure 5 Forest plot of Meta-analysis results of ESR improvement in the two groups

圖6 兩組改善ESR的亞組分析森林圖Figure 6 Forest plot of subgroup analysis results of ESR improvement in the two groups

圖7 兩組改善CRP的Meta分析森林圖Figure 7 Forest plot of Meta-analysis results of CRP improvement in the two groups

圖8 兩組改善CRP的亞組分析森林圖Figure 8 Forest plot of subgroup analysis results of CRP improvement in the two groups

圖9 兩組改善脊柱痛的Meta分析森林圖Figure 9 Forest plot of Meta-analysis results of rachialgia improvement in the two groups

2.3.6 敏感性分析 采用去除單項(xiàng)研究法，進(jìn)行新的Meta 分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在BASDAI 的Meta 分析中，去除朱俊嶺等[15]的研究后，I2從91%下降至79%，考慮此研究為異質(zhì)性來源，比對文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)此研究樣本量最小，考慮為樣本量不足造成。在ESR的Meta分析中，去除趙浩等[14]的研究后，I2從97%下降至78%，考慮此研究為異質(zhì)性來源，比對文獻(xiàn)對照組治療前后指標(biāo)變化差異，發(fā)現(xiàn)此研究對照組治療后指標(biāo)變化不大，考慮為ESR 數(shù)據(jù)測量差異造成；逐一去除可能有異質(zhì)性來源因素的研究后，結(jié)論與異質(zhì)性變化不大，說明Meta 分析結(jié)果穩(wěn)健，可信度較大。

2.3.7 不良事件 共有4 項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況[14-17]，且試驗(yàn)組與對照組的不良反應(yīng)均為胃腸道反應(yīng)。

3 討論

中醫(yī)稱強(qiáng)直性脊柱炎為“大僂”，根據(jù)全國名老中醫(yī)、首都國醫(yī)名師閻小萍教授提出的相關(guān)病因病機(jī)觀點(diǎn)，大僂因腎督的陽氣不足，風(fēng)寒濕熱邪氣侵入腎督所致，并建立大僂的分型辨證理論體系，概括為2 期6 型[18]。本研究選用閻小萍首創(chuàng)的補(bǔ)腎強(qiáng)督基礎(chǔ)方，方中熟地黃、淫羊藿和狗脊共為君藥，既可滋腎陰溫腎陽，升腎陽氣以暖脾土，又可除冷風(fēng)勞氣，并強(qiáng)督脈，利俯仰；鹿角溫補(bǔ)肝腎主入督脈，炒杜仲直達(dá)下部氣血以健骨強(qiáng)筋，骨碎補(bǔ)堅(jiān)骨壯骨，以上3藥共為臣藥；桂枝溫通經(jīng)脈，川斷、桑寄生可補(bǔ)肝強(qiáng)筋骨，配上知母的潤腎滋陰以防桂枝等藥的過于燥熱，上述諸藥共為佐藥；炙穿山甲通經(jīng)活絡(luò)，可“引藥直達(dá)病所”，為使藥。各藥共同發(fā)揮作用，達(dá)到祛寒除濕、散風(fēng)活血、強(qiáng)筋壯骨、補(bǔ)腎強(qiáng)督的目的[18]。

柳氮磺胺吡啶（SSZ）是一種慢作用的抗風(fēng)濕藥物，可緩解關(guān)節(jié)被破壞的進(jìn)程，對外周關(guān)節(jié)病變的改善效果好，同時(shí)可預(yù)防前葡萄膜炎并減輕病變，安全性較高。SSZ可通過在腸道內(nèi)分解為5-氨基水楊酸起到抗炎和免疫抑制作用[19]，并能顯著抑制中性粒細(xì)胞的趨化作用，降低其過氧化酶活性，通過促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡和阻礙腫瘤壞死因子α 的合成和釋放，抑制免疫炎性反應(yīng)，緩解病情[20]。

本Meta 分析結(jié)果表明：補(bǔ)腎強(qiáng)督方聯(lián)合柳氮磺砒啶與單純使用柳氮磺砒啶治療強(qiáng)直性脊柱炎比較，在BASFI 與脊柱痛結(jié)果上顯示改善較佳，而在改善BASDAI、ESR 與CRP 方面，可能有一定優(yōu)勢（尤其是對ESR 和CRP），但由于經(jīng)敏感性分析后仍具有較顯著的異質(zhì)性，不足以證明其改善是否可供參考，仍需更高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)提供證據(jù)。而無論試驗(yàn)組還是對照組，不良反應(yīng)均主要為胃腸道反應(yīng)。

本次研究納入的文獻(xiàn)較少（4 篇文獻(xiàn)，合計(jì)1 165 例），文獻(xiàn)質(zhì)量不高（納入研究的試驗(yàn)未詳細(xì)說明分配方法和盲法），且未提及長期隨訪（強(qiáng)直性脊柱炎病程長久，需長期隨訪），故其分析結(jié)果需慎重對待。今后對此類研究需進(jìn)行大樣本、多中心、隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，嚴(yán)格遵循循證醫(yī)學(xué)方法，詳細(xì)描述隨機(jī)化的具體方案和隨機(jī)方案的分配隱藏，認(rèn)真記錄研究期間病例的退出和失訪情況并采用意向資料分析（ITT分析）報(bào)告，納入長期隨訪并報(bào)告結(jié)果，以期為補(bǔ)腎強(qiáng)督方聯(lián)合柳氮磺砒啶治療強(qiáng)直性脊柱炎提供更高質(zhì)量的臨床證據(jù)。