術(shù)中雷替曲塞腹腔灌注化療對(duì)不同原發(fā)灶分期結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的預(yù)防效果

呂楊波 邱丹 宋瑞 陳震宏

結(jié)直腸癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1]。隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的變化，結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年升高[2]。腹膜轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移途徑，已被單獨(dú)歸類(lèi)為M1c期轉(zhuǎn)移[3]。因其發(fā)病隱匿、診斷較為困難且缺乏有效的治療手段，患者往往預(yù)后較差。對(duì)此，學(xué)者們正在努力探索預(yù)防結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的有效方法。近年來(lái)，腹腔灌注化療體現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)。既往研究結(jié)果提示，雷替曲塞腹腔灌注的安全性較高[4-5]。但預(yù)防性使用雷替曲塞腹腔灌注化療的效果如何，有待進(jìn)一步研究明確[6]。本院自2014年開(kāi)始實(shí)施結(jié)直腸癌術(shù)中雷替曲塞灌注化療，并取得了一定的效果，現(xiàn)就其對(duì)不同原發(fā)灶分期結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的預(yù)防效果作一分析，報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 回顧性分析2014年1月至2017年12月在衢州市人民醫(yī)院住院行腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)患者233例的臨床資料，術(shù)后依據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）第8版對(duì)原發(fā)灶進(jìn)行TNM病理分期：pT1、pT2期13例；pT3期198例；pT4期22例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前病理確診為結(jié)直腸癌，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（2）術(shù)后病理檢查有明確的原發(fā)灶分期；（3）術(shù)前未行新輔助治療；（4）術(shù)前無(wú)肝腎功能障礙；（5）年齡＜75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有其他惡性腫瘤；（2）不能配合隨訪；（3）急診手術(shù)患者；（4）放置腸道支架后再行根治手術(shù)患者；（5）術(shù)中出血＞800ml；（6）術(shù)中發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移或未行R0切除。本研究用藥方案經(jīng)醫(yī)院藥學(xué)部同意，研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)，所有患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 兩組患者由同一位醫(yī)生主刀，行腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)。（1）對(duì)照組：術(shù)畢吸盡腹腔積液后放置引流管。（2）觀察組：術(shù)畢予雷替曲塞4mg（國(guó)藥準(zhǔn)字H20090325，2mg/支，南京正大天晴制藥有限公司）溶于0.9%氯化鈉注射液500ml中（液體溫度37～40℃），經(jīng)腹腔穿刺器灌注入腹腔，放置引流管后關(guān)腹。引流管夾畢2h后自然體位引流，不再進(jìn)行沖洗。術(shù)后根據(jù)病理診斷1個(gè)月內(nèi)行術(shù)后輔助化療（CAPEOX或FOLFOX）。術(shù)后再發(fā)肝肺轉(zhuǎn)移，無(wú)論是否行二次手術(shù)均進(jìn)行化療。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察并比較兩組患者性別、年齡、病理因素（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、黏液腺癌及低分化癌比例、神經(jīng)或脈管累及比例）及2年內(nèi)腹膜轉(zhuǎn)移情況。術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移包括以下情況：根據(jù)CT/MRI/PET-CT檢查，考慮腹膜轉(zhuǎn)移；腹腔鏡探查明確存在腹膜轉(zhuǎn)移；腹水中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。以上情況需排除吻合口復(fù)發(fā)后穿透腸壁累及腹腔。術(shù)后肝、肺、腹膜轉(zhuǎn)移經(jīng)治療痊愈者仍記錄在轉(zhuǎn)移病例內(nèi)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同原發(fā)灶分期結(jié)直腸癌患者術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移情況 pT1、pT2期患者術(shù)后未發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移；pT3期患者術(shù)后2年發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移12例，轉(zhuǎn)移率為6.1%；pT4期患者術(shù)后2年發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移12例，轉(zhuǎn)移率為54.5%。

2.2 pT3期結(jié)直腸癌有無(wú)灌注化療患者臨床資料比較 198例pT3期患者，術(shù)中予雷替曲塞腹腔灌注化療91例，為觀察組A；未行灌注化療107例，為對(duì)照組A。兩組患者性別、年齡、病理因素等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；觀察組患者術(shù)后2年腹膜轉(zhuǎn)移率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），兩組術(shù)后1年腹膜轉(zhuǎn)移率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.3 pT4期結(jié)直腸癌有無(wú)灌注化療患者臨床資料比較 22例pT4期患者，術(shù)中予雷替曲塞腹腔灌注化療9例，為觀察組B；未行灌注化療13例，為對(duì)照組B。兩組患者性別、年齡、病理因素等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；兩組術(shù)后1、2年腹膜轉(zhuǎn)移率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），觀察組發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的時(shí)間較對(duì)照組明顯延緩（P＜0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

研究表明，結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)的高峰在術(shù)后2年左右[7]。因此，本研究以術(shù)后2年為觀察時(shí)間節(jié)點(diǎn)，探討術(shù)中雷替曲塞腹腔灌注化療對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移的預(yù)防效果。結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移常因初發(fā)病灶小、癥狀輕或無(wú)癥狀而被漏診。術(shù)中也可能因?yàn)椴≡钚　⑷庋鄄豢梢?jiàn)或位置隱匿而被忽視。當(dāng)患者出現(xiàn)頻發(fā)的腸梗阻、不明原因腹痛、頑固性腹水等癥狀時(shí)，一般腹腔轉(zhuǎn)移瘤已經(jīng)較大，且普遍侵犯小腸、脾臟、膈肌等重要器官，手術(shù)根治的可能性較低。同時(shí)，腹腔轉(zhuǎn)移灶對(duì)全身化療的敏感性不高，治療效果較差。因此，如何預(yù)防腫瘤的腹膜轉(zhuǎn)移是治療結(jié)直腸癌的研究熱點(diǎn)。

結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移主要分為同時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移和異時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移。同時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移主要是腫瘤局部破潰穿透漿膜層，產(chǎn)生腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移。本研究主要研究的是異時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移，其機(jī)制可能是術(shù)中腫瘤細(xì)胞殘留、脫落以及有利于腫瘤細(xì)胞黏附生長(zhǎng)的腹腔微環(huán)境[8]。然而，阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵在于術(shù)中或術(shù)后早期盡可能殺滅腹腔殘留的腫瘤細(xì)胞或微小腫瘤病灶，破壞腹腔腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境。而腹腔灌注化療具有不可替代的優(yōu)勢(shì)：（1）化療藥物與腫瘤細(xì)胞直接接觸，殺滅或有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)；（2）短時(shí)間內(nèi)保持腹腔內(nèi)高濃度的化療藥物，對(duì)腫瘤進(jìn)行殺滅；因腹膜-血屏障，入血吸收的化療藥物較少，對(duì)全身的影響有限，也不增加圍術(shù)期并發(fā)癥；（3）術(shù)中化療藥物因腹腔尚未形成粘連，可直達(dá)腹腔各個(gè)部位與腫瘤結(jié)合[9]。雷替曲塞特異性抑制胸苷酸合成酶，導(dǎo)致DNA斷裂，其結(jié)合力高，滅瘤作用強(qiáng)[10]。近年來(lái)研究提示雷替曲塞的安全性強(qiáng)，可用于老年患者[5]。因此，本院使用該藥物進(jìn)行腹腔灌注化療。但是關(guān)于其有效性，尤其是預(yù)防性用藥的治療效果，目前還是缺乏足夠的循證依據(jù)，故本文作了探討。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶分期pT4患者腹膜轉(zhuǎn)移率為54.5%，提示腹膜轉(zhuǎn)移率較高。對(duì)于原發(fā)灶分期pT3的患者，雷替曲塞腹腔灌注化療能降低術(shù)后2年腹膜轉(zhuǎn)移率，可能由于pT3分期患者腫瘤細(xì)胞游離在腹腔或術(shù)中脫落細(xì)胞相對(duì)較少，而高濃度的腹腔化療可有效殺滅游離的腫瘤細(xì)胞，改變腹腔內(nèi)環(huán)境。對(duì)于pT4分期的患者，雷替曲塞腹腔灌注化療能延緩腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間，但在術(shù)后1、2年腹膜轉(zhuǎn)移率方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示作用有限；這可能由于原發(fā)灶分期晚的患者存在腹腔微轉(zhuǎn)移灶的可能性大，而化療藥物對(duì)其的根治作用有限。對(duì)于pT1、pT2分期的患者，尚無(wú)足夠依據(jù)決策是否進(jìn)行預(yù)防性腹腔灌注化療，術(shù)后也均未發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移。

表1 pT3期結(jié)直腸癌有無(wú)灌注化療患者臨床資料比較

表2 pT4期結(jié)直腸癌有無(wú)灌注化療患者臨床資料比較

綜上所述，建議對(duì)結(jié)直腸癌患者進(jìn)行術(shù)前原發(fā)灶分期評(píng)估，對(duì)于可疑T3分期及以上的患者，在腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)中予以雷替曲塞腹腔灌注化療，以預(yù)防或延緩腹膜轉(zhuǎn)移。