重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊治療阿爾茨海默病的療效及對(duì)神經(jīng)損傷指標(biāo)的影響

徐橋 齊鋼橋

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是導(dǎo)致老年癡呆的主要原因，隨著我國(guó)人口的不斷老齡化，AD發(fā)病率及病死率不斷升高。AD由多種因素相互作用引起的，目前關(guān)于其病因尚未明確。治療AD的藥物很多，但多數(shù)藥物僅能控制疾病發(fā)展，對(duì)疾病的治療效果有限。因此，研究AD的發(fā)病機(jī)制并尋求新的治療藥物具有重要意義[1]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療是一種有效、非藥物、無(wú)創(chuàng)的治療方法，目前在AD治療中取得了較好的療效[2]。但由于AD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單一治療效果可能有限，臨床上常采用多種方法聯(lián)合治療，以提高臨床效果。復(fù)方海蛇膠囊是腦神經(jīng)系統(tǒng)治療藥物[3]，可提高AD治療效果[4]。筆者在重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊治療AD，觀察臨床效果及對(duì)神經(jīng)損傷指標(biāo)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2015年1月至2018年12月臺(tái)州市第二人民醫(yī)院收治的120例AD患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（重復(fù)經(jīng)顱磁刺激+復(fù)方海蛇膠囊）和對(duì)照組（重復(fù)經(jīng)顱磁刺激），每組60例。兩組患者性別、年齡、受教育年限、體重指數(shù)（BMI）和病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次確診AD；（2）入組前未接受過(guò)其他治療；（3）能配合完成治療；（4）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心血管疾病、腦血管畸形等；（2）既往有腦梗死、腦出血病史；（3）既往有精神疾病史，或合并先天性智力障礙、其他認(rèn)知功能障礙或其他類型癡呆等；（4）合并嚴(yán)重的肝腎疾?。唬?）合并惡性腫瘤。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 兩組患者每晚睡前均予奧沙西泮（15mg/片，批號(hào)：20180716，北京益民藥業(yè)有限公司）1片口服。（1）對(duì)照組給予重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療：使用CCY-IA經(jīng)顱磁刺激儀（武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司）刺激患者雙側(cè)前額葉，刺激儀頻率10Hz，線圈直徑12cm，每次刺激30下，每周治療5d、休息2d，共治療8周。（2）觀察組在重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊（0.3g/片，批號(hào)：2018062，浙江杭康藥業(yè)有限公司）口服，1次/d，1片/次，共治療8周。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察并比較兩組患者治療前后日常生活能力量表（activity of daily living scale，ADL）、簡(jiǎn)易智力狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）和癡呆程度評(píng)定量表（clinical dementia rating，CDR）評(píng)分，血清S-100鈣結(jié)合蛋白B（S-100 calcium binding protein B，S100B）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）水平以及不良反應(yīng)。（1）ADL：該量表共 14個(gè)條目，采用4級(jí)評(píng)分法，總評(píng)分14～56分，評(píng)分越低表明日常生活能力越好。（2）MMSE：該量表共30個(gè)條目，滿分30分，評(píng)分越高表明認(rèn)知功能越好。（3）CDR：該量表包含6項(xiàng)功能，每項(xiàng)功能從無(wú)損傷到重度損害分為5個(gè)等級(jí)，根據(jù)總的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)將6項(xiàng)功能的評(píng)定綜合為一個(gè)總分，結(jié)果以 0、0.5、1、2、3 分表示，評(píng)分越低表明癡呆程度越低。（4）治療前后抽取患者外周血，分離血清，采用放射免疫法檢測(cè)上述血清學(xué)指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后ADL、MMSE、CDR評(píng)分比較治療前，兩組患者ADL、MMSE、CDR評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后，兩組患者ADL、CDR評(píng)分均降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分均升高，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05），見(jiàn)表 2。

2.2 兩組患者治療前后血清S-100B、NSE、MBP水平比較 治療前，兩組患者血清S-100B、NSE、MBP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后，兩組患者血清S-100B、NSE、MBP水平均降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較 兩組患者治療依從性均良好。觀察組有3例頭暈、惡心等不良反應(yīng)，對(duì)照組有1例出現(xiàn)頭暈、惡心等不良反應(yīng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組患者治療前后ADL、MMSE、CDR評(píng)分比較（分）

表3 兩組患者治療前后血清S-100B、NSE、MBP水平比較

3 討論

AD起病隱匿，認(rèn)知及記憶功能呈進(jìn)行性下降，多伴有精神和人格異常，是一種年齡相關(guān)性的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變[5]。AD的病理特征為β-淀粉樣蛋白在神經(jīng)元外沉積，形成大量老年斑；β-淀粉樣蛋白在神經(jīng)元內(nèi)沉積形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，其主要成分為過(guò)度磷酸化的微管相關(guān)蛋白tau；伴有膽堿能神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)量和突觸數(shù)量減少[6]。AD的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜且尚未完全明確，有線粒體損傷學(xué)說(shuō)、膽堿能神經(jīng)損傷學(xué)說(shuō)、遺傳與基因突變學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)等[7]。目前治療AD的藥物主要是通過(guò)影響AD患者神經(jīng)功能物質(zhì)的表達(dá)來(lái)緩解AD腦部癥狀，但多數(shù)只能緩解患者癥狀[8]，治療效果有限。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是一種新型的、非創(chuàng)傷性的治療方法，主要通過(guò)交變電流產(chǎn)生磁場(chǎng)，再通過(guò)磁場(chǎng)產(chǎn)生電流，作用于腦組織的特定區(qū)域，使該區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞去極化，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)[9-10]。目前已在帕金森病、睡眠障礙、抑郁癥、神經(jīng)性疼痛、癲癇、腦卒中、脊髓損傷等疾病治療中取得了較好的效果。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在AD治療中也有較好的效果[11-12]?？紤]到AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單一療法的效果有限，因此臨床上采取多種治療方法聯(lián)用，以提高AD的治療效果。復(fù)方海蛇膠囊是由海洋生物提取物研制而成的一種腦神經(jīng)系統(tǒng)治療藥物，對(duì)學(xué)習(xí)記憶能力下降具有防治作用，有助于提高患者運(yùn)動(dòng)功能，改善老年人的判斷辨別及記憶能力[13]。復(fù)方海蛇膠囊的作用機(jī)制可能是降低大腦中谷氨酸水平，促進(jìn)減退腦功能的恢復(fù)，升高乙酰膽堿水平；此外，還有降低血液黏度、改善微循環(huán)的作用[14]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，復(fù)方海蛇膠囊可提高AD的治療效果[15]。因此，本研究在重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊治療AD，結(jié)果顯示患者ADL、MMSE、CDR評(píng)分明顯改善，表明具有良好的治療效果。

AD患者神經(jīng)細(xì)胞外有β淀粉樣蛋白沉積，可導(dǎo)致線粒體膜損壞、周圍神經(jīng)細(xì)胞膜損傷，降低能量提供，相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)合成減少，從而引起神經(jīng)細(xì)胞損傷和功能障礙[16]。損傷后的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)特異性因子被釋放到胞外，穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)，故血液中神經(jīng)損傷相關(guān)指標(biāo)水平可反映AD患者的神經(jīng)損傷程度及病情嚴(yán)重程度[17-18]。S-100B在血清和腦脊液中的表達(dá)水平可反映神經(jīng)損傷程度，是典型的神經(jīng)損傷標(biāo)志物。研究表明，AD患者血清S-100B水平升高[19]。NSE也是常用的神經(jīng)損傷標(biāo)志物，AD患者血清NSE水平升高與腦損傷程度關(guān)系密切[20]。MBP為神經(jīng)髓鞘的重要成分，髓鞘被破壞可引起MBP脫落并進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致血清中MBP水平升高，故MBP水平是反映髓鞘損傷的特異性標(biāo)志物[21]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊治療AD，可明顯降低血清S-100B、NSE、MBP水平，提示可減輕AD患者的神經(jīng)損傷。觀察組服用復(fù)方海蛇膠囊后未明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生，提示復(fù)方海蛇膠囊安全性較好。

綜上所述，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合復(fù)方海蛇膠囊治療AD能提高療效，減少神經(jīng)損傷。