食管癌調(diào)強放射治療結(jié)合Ir192高劑量率后裝治療的療效及安全性研究

胡望遠(yuǎn) 唐夢君 丁叔波 胡金飛 程杭

食管癌在我國是常見病，多發(fā)病。我國食管癌80%以上為鱗狀細(xì)胞癌。放射治療是中晚期食管癌尤其是頸、胸上段食管癌有效的、首選的治療方法。盡管放射治療技術(shù)不斷改進，但食管癌放射治療療效仍不理想。據(jù)文獻報道，食管癌單純放射治療5年生存率約為10%左右，因局部未控或復(fù)發(fā)而失敗的達(dá)60%～80%[1-3]。因此，如何提高局部控制率，減少局部復(fù)發(fā)，是提高食管癌療效的關(guān)鍵。近年來放射物理學(xué)和放射生物學(xué)的快速發(fā)展推動了放射治療臨床進步，當(dāng)今食管癌的放射治療已從最初的單憑放療科醫(yī)生經(jīng)驗與影像學(xué)資料的常規(guī)放射治療向著與計算機系統(tǒng)、放射治療計劃軟件密切結(jié)合的適形/調(diào)強放射治療發(fā)展。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)了三維適形放射治療/調(diào)強放射治療在食管癌治療中的優(yōu)勢[4]，即在給予靶區(qū)高劑量照射的同時可以更好地保護周圍的脊髓、肺等重要器官，以保證腫瘤靶體積和正常組織均達(dá)到理想劑量分布。但調(diào)強放射治療使用的是高能射線，穿透力強，提高靶區(qū)劑量必然也提高正常組織劑量，只不過部分避開敏感的正常組織而已。因此調(diào)強放射治療靶區(qū)劑量的提高也受到正常組織限量的限制。高劑量率后裝治療因其特有的放射物理特性，可以進一步提高食管癌靶區(qū)劑量而不增加食管周圍正常組織劑量，成為食管癌調(diào)強放射治療的有效補充。我們對其安全性及療效進行了研究，報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本院放療科2010至2017年共收治食管癌根治性放射治療患者232例，其中有完整隨訪資料的216例，失訪16例，失訪率6.9%，主要失訪原因為患者手機號碼記錄錯誤或變更，16例中含3例后裝治療患者。216例中，男184例，女32例；年齡41～88歲，平均67歲；鱗癌206例，占95.4%。80歲以上及拒絕化療者不予化療，共42例；其他患者至少予以化療1個療程，TP（紫杉醇：?？谑兄扑帍S；順鉑：江蘇豪森藥業(yè)）方案化療60例，PF（順鉑：江蘇豪森藥業(yè)；5-FU：天津金耀藥業(yè)）方案化療62例，替吉奧（山東魯南制藥）單藥化療52例。216例分為調(diào)強放射治療組（對照組）156例，調(diào)強放射治療結(jié)合Ir192高劑量率后裝治療組（研究組）60例，兩組間性別、年齡、AJCC分期及化療方案差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。該研究方案經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，入組患者均簽署放化療知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）功能狀態(tài)評分（performance status，PS）≤2 分；（2）均經(jīng)病理證實；（3）無嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病者及骨髓無明顯抑制者。

1.3 設(shè)備和方法

1.3.1 設(shè)備 西門子加速器PREMUS PLUS，西門子雙排螺旋模擬CT SOMATOM Spirit，CMS計劃系統(tǒng)，北京科霖眾后裝系統(tǒng)。

1.3.2 方法 （1）對照組患者采用仰臥位，體膜固定，CT增強模擬掃描，勾畫靶區(qū)，設(shè)計放射治療計劃，計劃合格復(fù)位后行加速器治療。放射治療劑量為60Gy/30F。（2）研究組患者外照射方法同對照組，放射治療19F后行胸部增強CT檢查，對于病變長度＜6cm，腫瘤直徑＜2cm，食管外淋巴結(jié)基本消退且同意簽署知情同意書的患者行后裝治療。根據(jù)腫瘤位于食管的不同位置選擇不同的施源器（可以是導(dǎo)尿管或胃管，管外徑≥6mm），施源器放置妥當(dāng)固定后插入施源導(dǎo)管，施源導(dǎo)管內(nèi)再插入定位鋼絲，然后進行模擬CT檢查，將掃描圖像傳送到后裝計劃系統(tǒng)進行后裝計劃設(shè)計，參考點距源1～1.2cm（以有效劑量覆蓋全部腫瘤為準(zhǔn)），劑量5Gy/次，共3次，后裝治療穿插在外照射期間進行，后裝的當(dāng)天不做外照射，做后裝患者外照射劑量為54Gy/27F。

1.4 療效評價 本研究主要終點為總生存時間（overall survival，OS），次要終點為放射治療不良反應(yīng)。OS根據(jù)電話隨訪結(jié)果，放射治療不良反應(yīng)根據(jù)電子病歷記載，主要評價3級以上放射性食管炎及放射性肺炎。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，兩組總生存率比較采用log-rank檢驗，不良反應(yīng)比較采用χ2檢驗。采用Cox比例風(fēng)險回歸模型對影響患者預(yù)后的因素進行多因素分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組總生存率比較 對照組和研究組1、3、5年總生存率分別為69%、31%、13%及83%、52%、27%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），研究組的總生存率優(yōu)于對照組（圖1）。

2.2 兩組不良反應(yīng)比較 見表2。

由表2可見，兩組3級以上放射性食管炎和3級以上放射性肺炎發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.3 Cox比例風(fēng)險回歸模型多因素分析 見表3。

由表3可見，性別和是否結(jié)合Ir192高劑量率后裝治療是食管癌患者OS的影響因素（均P＜0.05）。

3 討論

食管癌為我國高發(fā)難治性腫瘤，在癌癥死亡原因中列第4位。放射治療是食管癌最重要的治療方法，目前學(xué)界對食管癌治療的研究重點主要放在：同步放化療、術(shù)前放射治療、術(shù)后放射治療以及為解決進食問題進行的姑息放射治療[1-5]。這些研究至今對食管癌的療效未取得突破性進展。調(diào)強放射治療雖然提高了療效，降低了不良反應(yīng)，但結(jié)果仍不能令人滿意。Ir192高劑量率后裝治療具備特有的放射物理特性，且食管的管狀結(jié)構(gòu)決了食管癌是理想的進行后裝治療的病種。它的特點是可以給腫瘤局部很高的放射劑量而周圍正常組織卻劑量很低（正常組織不良反應(yīng)很低），但由于Ir192的射線照射距離很短，有效距離一般在2cm以內(nèi)，而食管癌的腫塊的直徑往往超過4cm，加之食管癌多數(shù)伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，決定了食管癌的放射治療需要以外照射為基礎(chǔ)。

表1 兩組患者性別、年齡、AJCC分期及化療方案比較（例）

圖1 兩組總生存率比較

表2 兩組不良反應(yīng)比較[例（%）]

表3 Cox比例風(fēng)險回歸模型多因素分析

食管癌調(diào)強放射治療結(jié)合Ir192高劑量率后裝治療能進一步提高腫瘤劑量而降低外照射劑量。這樣的計劃設(shè)計沒有延長患者治療時間也沒有增加治療費用，但可增加腫瘤劑量降低外照射劑量，等效生物劑量可以增加14Gy（即腫瘤部位等效生物劑量為74Gy）。我們希望通過放射治療方法的優(yōu)化達(dá)到提高腫瘤療效、降低放射治療不良反應(yīng)的目的。雖然食管癌根治性調(diào)強放射治療亦可采取局部同期加量技術(shù)來提高腫瘤劑量降低正常組織劑量，但因調(diào)強放射治療采用的是高能X線，局部加量的范圍內(nèi)同樣提高了正常組織劑量。本研究采用Ir192高劑量率后裝加量可使局部腫瘤劑量進一步提高，同時因減少了外照射6Gy/3F而降低了正常組織劑量。

食管癌放射治療的不良反應(yīng)主要有放射性食管炎和放射性肺炎，其發(fā)生率與劑量直接相關(guān)。其中放射性肺炎為主要不良反應(yīng)，治療難度較大，對患者后期生活質(zhì)量影響較大。放射性食管炎多為急性黏膜炎癥反應(yīng)，放射治療結(jié)束后恢復(fù)較快，對患者生活質(zhì)量影響相對較小。食管癌調(diào)強放射治療結(jié)合Ir192高劑量率后裝治療因能進一步提高腫瘤劑量而降低外照射劑量，理論上能提高腫瘤控制率，降低放射性肺炎發(fā)生率，但可能增加放射性食管炎發(fā)生率。本研究未發(fā)現(xiàn)兩組在3級以上放射性食管炎及放射性肺炎發(fā)生率上有統(tǒng)計學(xué)差異，可能是由于本組樣本量不夠大，劑量差異不夠大及后裝加量的高劑量范圍集中于腫瘤區(qū)域等因素有關(guān)。

本研究有別于以往食管癌后裝治療主要體現(xiàn)在以下4個方面：（1）有選擇地進行后裝治療。以往的研究外照射結(jié)合后裝治療大多能取得一定的療效，主要體現(xiàn)在病灶較小，長度＜5cm的患者能取得較好的效果，但他們的研究均未事先設(shè)定限制條件。我們希望通過選擇病例進一步提高療效。（2）強調(diào)放射治療的作用。以往的研究大多在普通放射治療甚至是Co60的基礎(chǔ)上進行，近年來發(fā)展起來的調(diào)強放射治療能對靶區(qū)實行精確照射。其在提高療效降低放射治療不良反應(yīng)方面已有一定進步，因此選擇調(diào)強放射治療作為基礎(chǔ)外照射能保證患者取得最佳療效。（3）實施精確的模擬CT定位技術(shù)。以往研究大多在造影檢查或CT檢查的基礎(chǔ)上估計病灶兩端相對于門齒的距離后就實行后裝治療，必然會帶來較大的誤差。本研究全部病例在放置施源器后實行模擬CT定位，然后將圖像傳到后裝計劃系統(tǒng)進行計劃設(shè)計，必然會提高計劃的精確程度，為良好的治療效果打下基礎(chǔ)。（4）降低外照射劑量。以往的研究只注意在外照射的基礎(chǔ)上增加后裝治療，并不降低外照射劑量，根據(jù)放射治療的基礎(chǔ)理論，亞臨床病灶50Gy即可達(dá)到預(yù)防的目的，因此我們增加了腫瘤區(qū)劑量的前提下，把外照射劑量從60Gy降低到54Gy，希望能降低放射性肺炎的發(fā)生率，達(dá)到提高腫瘤控制率降低放射治療不良反應(yīng)的雙重目的。理論上來說，由于局部放射治療劑量的增加，加之OS延長，放射治療后食管纖維化會加重。故本研究未對食管癌放射治療后纖維化情況進行隨訪。

在常規(guī)外照射時代，外照射結(jié)合后裝治療能提高療效已得到肯定。張振明[6]報道外照射結(jié)合后裝治療組1、3年生存率為79.3%、26.1%，對照組1、3年生存率為48.9%、17.8%，兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異（均P＜0.05）。田琴等[7]報道綜合治療組1、3、5年生存率為71.4%、30.9%、21.4%，對照組 1、3、5年生存率為 39.6%、16.6%、8.3%，兩組比較均有統(tǒng)計學(xué)差異（均P＜0.05）。但調(diào)強放射治療結(jié)合后裝治療的報道還很少。何春波等[8]報道88例調(diào)強放射治療結(jié)合Cf252后裝治療的結(jié)果：1、2、3年局控率 87%、76%、74%，1、2、3年總生存率 89%、83%、75%，1、2、3年無瘤生存率89%、78%、68%，療效較常規(guī)外照射顯著提高，但其結(jié)果似乎“太好”了，值得推敲。

本研究結(jié)果表明，在調(diào)強放射治療基礎(chǔ)上后裝加量可以提高食管癌放射治療患者的總生存率且不增加3級以上放射性肺炎及放射性食管炎的發(fā)生率。需要指出的是，為了確保安全及療效，研究組患者具有一定選擇性，主要選擇了部位為上中段食管，PS評分相對較好，且放射治療中后期腫瘤長度及直徑較小者，可能會導(dǎo)致一定的統(tǒng)計偏差。但未進行后裝治療的156例中也有45例符合后裝治療的條件因患者拒絕而未行后裝治療，如將對照組分為兩組，這兩組總生存率無統(tǒng)計學(xué)差異，而這兩組總生存率分別與研究組比較均有統(tǒng)計學(xué)差異。