心肌酶學(xué)指標(biāo)和心臟超聲對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物早期心肌損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值的相關(guān)性研究*

孫慧青

菏澤市鄄城縣第二人民醫(yī)院超聲科，山東 鄄城 274600

蒽環(huán)類(lèi)藥物是一種臨床常用的抗惡性腫瘤和實(shí)體腫瘤藥物，具有抗瘤譜廣，抗瘤作用強(qiáng)，療效確切等特點(diǎn)，在提高癌癥患者生存率有重要的臨床價(jià)值，然而該類(lèi)藥物存在心臟毒性，且一旦產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)，尤其是當(dāng)患者蒽環(huán)類(lèi)藥物累及劑量增加時(shí)，心臟毒性往往呈進(jìn)展性，致使其病死率較高[1]。然而，目前尚無(wú)特效治療方法，因此早期監(jiān)測(cè)蒽環(huán)類(lèi)藥物早期心肌損傷，對(duì)積極預(yù)防蒽環(huán)類(lèi)藥物所引起的心臟毒性尤為重要。目前，心臟超聲、心肌酶學(xué)指標(biāo)對(duì)已經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重心臟損害的相關(guān)報(bào)道較多，但對(duì)是否能作為預(yù)測(cè)早期心肌損傷指標(biāo)的相關(guān)報(bào)道則相對(duì)較少，為此，本研究將對(duì)近年我院收治的經(jīng)含蒽環(huán)類(lèi)藥物化療方案治療的86例惡性腫瘤患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，其宗旨為分析化療前后心肌酶學(xué)指標(biāo)和超聲心動(dòng)圖變化情況對(duì)監(jiān)測(cè)早期心肌損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年1月—2019年8月期間在我院治療的86例惡性腫瘤患者，均周期性應(yīng)用含蒽環(huán)類(lèi)藥物化療方案，其中男46例，女40例；年齡18～80歲，平均(42.5±2.8)歲；病情：乳腺癌34例，胃癌25例，急性白血病12例，卵巢癌8例，其他7例。另選取心臟專(zhuān)科健康體檢者86例，其中男44例，女42例；年齡19～78歲，平均(43.6±2.5)歲，均無(wú)心血管系統(tǒng)疾病。兩組在年齡、性別一般資料比較無(wú)顯著差異(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《腫瘤學(xué)(第2版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，且經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為惡性腫瘤；②卡氏評(píng)分(Karnofsky)≥60分，預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月；③所有惡性腫瘤患者均為初次發(fā)??；④均在我院腫瘤科進(jìn)行周期性化療，均完成了至少4個(gè)周期的化療，化療方案均含蒽環(huán)類(lèi)藥物，分別為FEC、EC、TEC、EC-T方案；⑤年齡18～80歲；⑥用藥前未使用造成心臟損害的藥物；⑦所有患者均對(duì)本研究知情，并簽署知情同意書(shū)，且經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計(jì)生存期<6個(gè)月；②未能周期性化療；③化療前合并嚴(yán)重心肝腎功能障礙，有心肌缺血損傷史、先天性心臟病、心臟病史、心衰史；④妊娠及哺乳期女性；⑤化療禁忌者；⑥合并急性感染、慢性全身性疾病、糖尿病、高血壓、貧血；⑦；既往使用過(guò)蒽環(huán)類(lèi)藥物和(或)縱隔放療；⑧化療期間發(fā)生心肌梗死、嚴(yán)重心臟毒性表現(xiàn)及除循環(huán)系統(tǒng)外其他系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥和損傷者。

1.2方法 觀察組患者均在接受含蒽環(huán)類(lèi)藥物化療第1、4療程結(jié)束次日3個(gè)時(shí)間點(diǎn)接受心肌酶學(xué)指標(biāo)和心臟超聲檢查。對(duì)照組于健康體檢時(shí)接受心肌酶學(xué)指標(biāo)和心臟超聲檢查。

心肌酶學(xué)指標(biāo)檢測(cè)均采用日本Olympus2700生化自動(dòng)分析儀，取清晨空腹靜脈血，離心后保留血清，于分離血清后2h內(nèi)采用連續(xù)檢測(cè)法檢測(cè)磷酸肌酸激酶(CK)、磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、α-羥丁酸脫氫酶(α-HBDH)，試劑均為日本Olympus公司原裝試劑，全部操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作。

心臟超聲檢查采用美國(guó)Philip公司IE33彩色多普勒超聲診斷儀，采用S3-5探頭，探頭頻率3～8 MHz，先常規(guī)測(cè)量舒張末期、收縮末期左室內(nèi)徑及室壁厚度，重點(diǎn)記錄左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)、二尖瓣舒張?jiān)缙诹魉俜逯?二尖瓣舒張晚期流速峰值(E/A)。再于心尖五腔切面將脈沖多普勒置于主、肺動(dòng)脈瓣口檢測(cè)心肌做功指數(shù)(Tei指數(shù))，待取得良好的血流頻譜，再測(cè)量主、肺動(dòng)脈射血時(shí)間(b)，同時(shí)測(cè)算二、三尖瓣A峰結(jié)束至下一E峰開(kāi)始時(shí)間的時(shí)間間隔(a)，根據(jù)公式Tei指數(shù)=(a-b)/b，分別計(jì)算左、右室Tei指數(shù)。以上指標(biāo)均測(cè)量3～6個(gè)心動(dòng)周期，并取平均值。

1.3觀察指標(biāo) 觀察記錄對(duì)照組與觀察組化療第1、4療程心肌酶學(xué)指標(biāo)和心臟超聲檢測(cè)結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1兩組心肌酶學(xué)指標(biāo)比較 經(jīng)生化檢查，觀察組不同療程的各項(xiàng)心肌酶學(xué)指標(biāo)均高于對(duì)照組(P<0.05)，且隨著化療療程增多，觀察組左右室的各項(xiàng)心肌酶學(xué)指標(biāo)水平逐漸增高，觀察組第4療程的左右室各項(xiàng)心肌酶學(xué)指標(biāo)均高于同組第1療程，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同時(shí)間點(diǎn)各心肌酶學(xué)指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與第1療程比較，△P<0.05。

2.2不同時(shí)間點(diǎn)各心臟超聲檢測(cè)指標(biāo)變化 經(jīng)心臟超聲檢查，兩組LVEDd、LVEF和E/A比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但觀察組不同療程的左右心室Tei指數(shù)均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且隨著化療療程增多，蒽環(huán)類(lèi)藥物累計(jì)劑量亦增高，觀察組左右室的Tei指數(shù)逐漸增高，觀察組第4療程的左右室Tei指數(shù)均高于同組第1療程，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組各心臟超聲指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與同組第一療程比較，△P<0.05。

3 討 論

蒽環(huán)類(lèi)藥物是臨床治療惡性腫瘤和實(shí)體腫瘤的常用藥物，但該類(lèi)藥物會(huì)產(chǎn)生一系列心臟毒性損傷，增加心臟不良事件風(fēng)險(xiǎn)。蒽環(huán)類(lèi)藥物引起心臟毒性的機(jī)制尚未明了，但現(xiàn)有證據(jù)揭示[4-5]，該類(lèi)藥物通過(guò)鐵介導(dǎo)的活性氧簇(ROS)觸發(fā)氧自由基及促進(jìn)心肌的氧化應(yīng)激，而導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化和心肌線粒體DNA(mtDNA)的損傷，從而抑制了心肌基因的表達(dá)，改變細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)，直接破壞心肌細(xì)胞，并可形成ROS- mtDNA -ROS惡性循環(huán)，致使停止使用蒽環(huán)類(lèi)藥物后仍持續(xù)存在，進(jìn)而易誘發(fā)慢性心臟毒性。目前，臨床普遍認(rèn)為[6-7]，蒽環(huán)類(lèi)藥物無(wú)絕對(duì)的“安全劑量”，且隨著劑量加大，心臟毒性損傷越嚴(yán)重。因此對(duì)早期心肌損傷加強(qiáng)臨床早期監(jiān)測(cè)，以早期干預(yù)，對(duì)防止心功能進(jìn)一步惡化有重要的臨床價(jià)值。

心臟超聲是無(wú)創(chuàng)檢出心肌病階段重要手段之一，通過(guò)超聲心動(dòng)圖觀察心臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)、運(yùn)動(dòng)等情況，并測(cè)定心臟的收縮和舒張功能，其中LVEDd可評(píng)價(jià)心臟大小，推測(cè)心肌是否發(fā)生損傷及損傷程度，LVEF可監(jiān)測(cè)左心室收縮功能，E/A比值可監(jiān)測(cè)左心室舒張功能[8]。有研究報(bào)道[9]，大劑量蒽環(huán)類(lèi)藥物會(huì)導(dǎo)致患者心臟收縮、舒張功能明顯下降，左室后負(fù)荷明顯增高，然而常規(guī)心臟超聲檢測(cè)指標(biāo)早期心肌損傷敏感性較低。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道[10]，當(dāng)平均累積劑量在250mg/m2時(shí)，患者在2～5年后才出現(xiàn)左室內(nèi)徑增大。本研究結(jié)果顯示，化療第1、4療程時(shí)的LVEDd、LVEF、E/A比值與化療前比較無(wú)顯著差異。結(jié)果提示，LVEDd、LVEF、E/A比值不是心肌損傷早期敏感的指標(biāo)。Tei指數(shù)是心室等容收縮時(shí)間(ICT)與等容舒張時(shí)間(IRT)之和與射血時(shí)間(ET)的比值，不受心室?guī)缀涡螒B(tài)及心室收縮壓、舒張壓變化的影響，但卻可有效反映心臟收縮、舒張功能，當(dāng)心臟收縮功能和舒張功能下降時(shí)，常引起Tei指數(shù)增高。有研究報(bào)道，Tei指數(shù)增長(zhǎng)與蒽環(huán)類(lèi)藥物劑量增長(zhǎng)呈顯著相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，觀察組不同療程的左右心室Tei指數(shù)均高于對(duì)照組，且觀察組第4療程的左右室Tei指數(shù)均高于同組第1療程，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示，與對(duì)照組比較，觀察組心室收縮和舒張功能均較差，且隨著化療療程增多，蒽環(huán)類(lèi)藥物累積劑量增高，左右心室Tei指數(shù)亦增高，并與常規(guī)心臟超聲比較，更具敏感性。

CK、CK-MB等血清心肌酶可反映心肌細(xì)胞的完整性，當(dāng)冠狀動(dòng)脈血供急劇減少或中斷時(shí)，心肌組織因嚴(yán)重而持久的急性缺血造成心臟受損，并使大量的心肌酶自壞死心肌細(xì)胞釋放入血液中，由此血液中的CK、CK-MB等心肌酶含量水平明顯升高。本研究結(jié)果顯示，觀察組不同療程的各項(xiàng)心肌酶學(xué)指標(biāo)均高于對(duì)照組，且隨著化療療程增多，觀察組左右室的各項(xiàng)心肌酶學(xué)指標(biāo)水平逐漸增高，觀察組第4療程的左右室各項(xiàng)心肌酶學(xué)指標(biāo)均高于同組第1療程。結(jié)果提示，心肌酶學(xué)指標(biāo)可客觀反映蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)早期心肌損傷的影響，且隨著化療周期的增加，各項(xiàng)心肌酶學(xué)指標(biāo)呈逐漸升高趨勢(shì)。

綜上所述，臨床用來(lái)診斷蒽環(huán)類(lèi)藥物引起的心肌損傷的指標(biāo)中，常規(guī)心臟超聲不適合早期監(jiān)測(cè)心肌功能損害，而Tei指數(shù)和心肌酶學(xué)指標(biāo)對(duì)檢測(cè)早期心肌損傷的敏感性較高，對(duì)早期監(jiān)測(cè)心肌損傷有重要的臨床價(jià)值。