衰老相關的腦小血管病診療現(xiàn)狀和亟待解決的問題

徐運

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指腦小動脈、分支小動脈、毛細血管和小靜脈病變，導致臨床表現(xiàn)為多種癥狀的一種綜合征，如情緒異常、排尿異常、步態(tài)異常、腔隙性腦梗死、腦出血、認知功能障礙和癡呆、帕金森綜合征等。MRI表現(xiàn)為腦白質(zhì)損傷也稱腦白質(zhì)高信號（T2WI和FLAIR）、腔隙性梗死、擴大的血管周圍間隙、腦微出血及腦萎縮。按歐洲分類CSVD臨床分類分為6型[1]：Ⅰ型，小動脈硬化，病理改變?yōu)槔w維素樣壞死、脂質(zhì)透明變性、小動脈粥樣硬化、微動脈瘤、小動脈節(jié)段性結(jié)構(gòu)紊亂或解體；Ⅱ型，散發(fā)性或遺傳性腦淀粉樣血管?。–AA）；Ⅲ型，遺傳性小血管病，如伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。–ADASIL）、伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈?。–ARASIL）、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）、Fabry病、遺傳性腦視網(wǎng)膜小血管??；Ⅳ型，炎癥或免疫介導小血管病，如Wegener肉芽腫、風濕病、血管炎；Ⅴ型，靜脈膠原病，引起小靜脈增厚、閉塞；Ⅵ型，其他小血管病，如放射后小血管病。其中80%為動脈硬化的Ⅰ型，與年齡密切相關，即與衰老相關。

衰老相關的CSVD在世界范圍內(nèi)發(fā)病率顯著升高，多好發(fā)于60歲以上人群，已成為人類健康的主要威脅[1]，是老年人群繼阿爾茨海默病后第二大疾病，占卒中的25%～30%以上，占老年性癡呆的45%[2]。目前尚缺乏大型流行病學數(shù)據(jù)。西方的CSVD以及腔隙性梗死發(fā)生率稍低于中國（19．3%vs33．1%，32．2%vs42．1%）[1]。美國約72%的60歲以上老年人患有不同程度的腦白質(zhì)損傷和腦微出血，且女性檢出率高于男性。65歲以上老年人中，90%有不同程度的腦白質(zhì)損傷，6%～20%出現(xiàn)腔隙性梗死，5%～15%出現(xiàn)微出血[2]。

有研究提示衰老相關的CSVD與性別、地域和種族沒有明顯差異[3]。白質(zhì)高信號發(fā)生率在50歲人群中約5%，90歲人群接近100%；腦微出血發(fā)生率從45～50歲的6．5%，增加到80～90歲的36%。

衰老相關的CSVD危險因素為高血壓（血壓高于140/90mmHg）、吸煙、糖尿病、睡眠呼吸暫停綜合征、慢性腎臟病、皮層下卒中相關的分支動脈粥樣硬化性疾病、高脂血癥等。

衰老相關的CSVD目前臨床診斷主要依靠MRI（圖1）。一般發(fā)生在50歲以上，可主訴：頭昏、步態(tài)不穩(wěn)、抑郁或認知減退等；MRI上顯示至少一個以上下列征象：腦白質(zhì)高信號（Fazekas評分≥2分）、腔隙性梗死、擴大的血管周圍間隙、腦微出血。

在影像定量方面，目前臨床常采用以下幾種方法：①腦白質(zhì)損傷定量方法，常用Fazekas視覺評定量表，簡單和方便（圖2）；臨床研究和精準定量可以用3D FLAIR白質(zhì)自動定位、提取和定量方法（圖3）。②微出血可以采用解剖位置評分量表[4]，周圍血管間隙采用視覺評定量表[5]。③腦小血管病MRI總分[6]，目前研究報道，MRI總分可以預測認知功能、缺血性卒中的復發(fā)及腦出血嚴重性[7-10]，還有待更多的循證醫(yī)學驗證。

圖2 腦白質(zhì)損傷Fazekas視覺評定量表

當前的問題是，隨著年齡的增大，CSVD的影像改變在絕大部分老年人群出現(xiàn)，但并非都會成為CSVD患者。如何預警，早期預測哪種情況下可能演變成CSVD？這是臨床亟待解決的問題。國內(nèi)外有很多的隊列研究、前瞻性研究，多集中在影像方面的研究，小部分在尋找外周血的分子標志物。這些研究均存在不同的欠缺，如樣本少、數(shù)據(jù)不全或回顧性，常常不能整合所有的臨床和各種復雜的檢查結(jié)果，沒有考慮到多種因素及其多個因素之間非線性相關性，所以對臨床指導缺乏全面和精準性，很難推廣。隨著大數(shù)據(jù)理論和技術的推廣應用，從多模態(tài)層面可以解決以上所存在的問題。

圖3 3D FLAIR白質(zhì)自動定量方法

CSVD目前尚無特異性的治療方法，臨床上應用的主要治療方法有：①主要防治血管危險因素：血壓的控制非常重要，有報道控制血壓可以減緩腦白質(zhì)損傷，以及CSVD的發(fā)生和發(fā)展，但也有效果不佳的報道[11]，有待進一步多中心臨床研究；當然血糖、血脂等高危因素控制也非常重要。②抗血小板治療：這是臨床比較難掌握的問題，例如一位反復腔隙性腦梗死患者伴發(fā)較多的腦微出血，尤其某種或多種抗血小板藥物無效時，怎么辦？最新的研究提示，對腔隙性腦梗死患者，與空白對照組相比，單種抗血小板藥物降低腔隙性腦梗死復發(fā)率達22%[12]。目前的數(shù)據(jù)不支持多發(fā)性微出血的CSVD患者停用抗血小板藥物治療，即使表現(xiàn)為癥狀性顱內(nèi)出血或MRI上的腦微出血，他們也有抗血小板治療的指征。建議臨床有條件的情況下，結(jié)合血小板功能和藥物基因組學以及藥物代謝學幫助臨床進行個體化抗血小板治療，從而提高抗血小板藥物治療的有效性和安全性。③未來的治療希望針對發(fā)病機制或病理改變，如目前可以針對血管內(nèi)皮的損傷、血腦屏障的損傷以及腦的免疫炎癥等病理改變。臨床有報道使用前列腺素類等藥物有一定幫助，希望未來更多的臨床研究，研發(fā)出相關的靶向藥物。