顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷對(duì)缺血性卒中預(yù)后的影響

孫萍，聶斌，潘岳松，濮月華，米東華，嚴(yán)鴻伊，龔玲，彭忠勇，劉遠(yuǎn)亮，劉麗萍

癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis，sICAS）是中國(guó)人群缺血性卒中的主要病因[1]，癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄登記研究（Cohort of Symptomatic Intracranial Atherosclerosis in China，CICAS）結(jié)果顯示，sICAS占所有缺血性卒中病因的46．6%[2]。通常最關(guān)注的是顱內(nèi)最狹窄的癥狀性血管和同時(shí)伴有的高危因素，而血管狹窄程度一直被認(rèn)為是影響患者預(yù)后最重要的危險(xiǎn)因素之一[3]。然而，約40%的缺血性卒中發(fā)生于血管中度狹窄的患者，甚至無(wú)血管狹窄的患者同樣存在卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[4]。狹窄程度并不能完全決定sICAS患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，狹窄程度＜50%的患者也有較高的復(fù)發(fā)率[3]。還有研究顯示多發(fā)的顱內(nèi)血管狹窄和顱內(nèi)顱外的串聯(lián)狹窄是卒中患者6個(gè)月不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素[5]。本研究應(yīng)用計(jì)算動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷（intracranial atherosclerosis burden，ICASB）的方法，對(duì)顱內(nèi)狹窄血管（包括責(zé)任和非責(zé)任血管、狹窄程度和狹窄個(gè)數(shù)）進(jìn)行量化分級(jí)，并分析不同ICASB急性缺血性卒中患者1年卒中復(fù)發(fā)率，為臨床預(yù)測(cè)卒中復(fù)發(fā)提供理論依據(jù)。

1 研究對(duì)象與方法

1．1 研究對(duì)象 CICAS是一項(xiàng)多中心、前瞻性、連續(xù)性、基于醫(yī)院的隊(duì)列研究。入組從2007年10月至2009年6月，來(lái)自全國(guó)22家醫(yī)院（包括中國(guó)香港地區(qū)），年齡18～80歲，發(fā)病7 d內(nèi)的缺血性卒中或TIA患者。排除有已知嚴(yán)重威脅生命疾病的患者，如惡性腫瘤晚期，生命體征不平穩(wěn)或需要持續(xù)監(jiān)護(hù)或?yàn)l死的患者；本次發(fā)病前mRS評(píng)分＞2分；存在精神障礙，不能完成檢查的患者；已知的心源性栓塞（合并心房顫動(dòng)病史、心臟瓣膜性疾病或瓣膜置換等）患者及拒絕參加研究的患者。

CICAS研究獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書，研究方案和主要結(jié)果已公開(kāi)發(fā)表[2]。

1．2 臨床及影像數(shù)據(jù)采集 經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的研究者按照入排標(biāo)準(zhǔn)篩選患者，入組后采集患者的臨床信息，包括年齡、性別、既往史、入院NIHSS評(píng)分、基線化驗(yàn)指標(biāo)及住院期間治療情況等。所有患者住院期間均進(jìn)行了1．5～3．0 T MRI掃描，影像序列包括3D TOF-MRA、T1/T2加權(quán)、FLAIR和DWI。

1．3 顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷計(jì)算方法 顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的測(cè)量方法依據(jù)華法林對(duì)比阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄（Warfarin-Aspirin for Symptomatic Intracranial Disease，WASID）研究公布的測(cè)量方法[6]。公式為：

其中Dstenosis是血管最狹窄部位的直徑，Dnormal是最接近正常血管的直徑。

動(dòng)脈狹窄程度由兩位神經(jīng)科專業(yè)醫(yī)師背對(duì)背判讀，若判讀誤差在10%以上，則需由第三名高級(jí)別神經(jīng)影像專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行校正。根據(jù)患者M(jìn)RA結(jié)果評(píng)價(jià)癥狀性和非癥狀性顱內(nèi)血管狹窄情況，評(píng)價(jià)血管包括雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段、大腦前動(dòng)脈A1/A2段、大腦中動(dòng)脈M1/M2段、大腦后動(dòng)脈P1/P2段及基底動(dòng)脈段，如果一根血管有多處狹窄，取最狹窄處進(jìn)行評(píng)估（不評(píng)估顱外血管狹窄）。

根據(jù)患者M(jìn)RA結(jié)果評(píng)價(jià)顱內(nèi)血管動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷：0分：無(wú)狹窄；1分：狹窄＜50%；2分：狹窄50%～99%；3分：閉塞。計(jì)算患者顱內(nèi)動(dòng)脈的總分為ICASB，根據(jù)不同的ICASB分值將患者分為3組：ICASB＜4分、ICASB 4～5分和ICASB＞5分組[7]。

1．4 危險(xiǎn)因素的定義及住院期間治療措施 高血壓定義為既往明確高血壓病史及入院前已規(guī)律服用降壓藥，或出院診斷高血壓病；糖尿病定義為既往明確糖尿病史或已接受降糖藥物治療，或入院后基線糖化血紅蛋白≥7%，或出院診斷糖尿??；高脂血癥定義為既往已明確高血脂病史或已開(kāi)始服用降血脂藥物，或基線血脂化驗(yàn)HDL-C≥2．6 mmol/L，或出院診斷高脂血癥；既往缺血性卒中包括缺血性卒中和TIA；出血性卒中病史包括顱內(nèi)出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血；心臟病史包括心肌梗死、心絞痛、充血性心力衰竭；以前和現(xiàn)在吸煙定義為連續(xù)或累計(jì)吸煙6個(gè)月以上者，每天吸煙至少1支；重度飲酒定義為平均每日飲酒超過(guò)5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)飲酒量；卒中家族史定義為患者一級(jí)親屬中，至少1人有卒中病史。

住院期間降壓治療是指住院期間或既往明確高血壓給予規(guī)律服用降壓藥；抗栓/溶栓治療指住院期間給予抗血小板、抗凝及溶栓治療；他汀治療指住院期間給予他汀類藥物治療。

1．5 隨訪及終點(diǎn)事件評(píng)估 經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的隨訪人員在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院及香港中文大學(xué)威爾士親王醫(yī)院，于發(fā)病12個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪。本研究主要評(píng)估的預(yù)后為發(fā)病1年內(nèi)卒中復(fù)發(fā)及惡化。

卒中復(fù)發(fā)及惡化定義：突然發(fā)生的神經(jīng)功能惡化，NIHSS評(píng)分在原來(lái)卒中基礎(chǔ)上下降≥4分，或新的血管源性神經(jīng)功能缺損持續(xù)24 h以上，包括缺血性卒中復(fù)發(fā)或出血性卒中[8]。

1．6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS軟件（版本9．4）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，所有統(tǒng)計(jì)分析均采用雙側(cè)檢驗(yàn)或采用95%CI，在5%的顯著性水平上進(jìn)行，變量包括計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料；單變量分析包括兩組間比較符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料多組間比較采用秩和檢驗(yàn)評(píng)價(jià)，對(duì)計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或卡方趨勢(shì)檢驗(yàn)分析。多變量分析采用生存分析及Kaplan-Meier生存曲線，將復(fù)發(fā)單因素分析有意義的變量納入分析。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 一般資料 研究共入組3040例患者，在發(fā)病后12個(gè)月的隨訪過(guò)程中，176例（6．2%）患者失訪，30例卒中所致死亡，最終入組2864例，其中ICASB＜4分組2491例，ICASB 4～5分組214例，ICASB＞5分組159例。平均年齡61．91±11．24歲，其中1944例（67．88%）為男性，高血壓2238例（78．14%），高血脂2173例（75．87%），糖尿病991例（34．60%），缺血性卒中病史2018例（70．46．%），卒中家族史296例（10．34%）。

2．2 不同動(dòng)脈負(fù)荷組基線信息分析結(jié)果 不同ICASB組間糖尿病、高血壓、缺血性卒中、心臟病病史、以前和現(xiàn)在吸煙史、卒中家族史，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，不同ICASB組責(zé)任血管狹窄程度的分布不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2．3 缺血性卒中復(fù)發(fā)的單因素分析結(jié)果 經(jīng)過(guò)1年隨訪，卒中復(fù)發(fā)130例（包括死亡30例），卒中無(wú)復(fù)發(fā)2734例。單因素分析顯示，與無(wú)復(fù)發(fā)組相比，1年卒中復(fù)發(fā)組年齡較高，既往缺血性卒中、心臟病史、卒中家族史、吸煙的比例較高，入院收縮壓水平較高，入院NIHSS評(píng)分較高，責(zé)任血管狹窄率更高，抗栓治療率較低，ICASB更重，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2．4 缺血性卒中復(fù)發(fā)的多因素分析結(jié)果 多變量分析顯示，ICASB 4～5分（HR2．28，95%CI1．41～3．71，P=0．0008）、卒中家族史（HR2．06，95%CI1．27～3．33，P=0．0033）、缺血性卒中病史（HR2．12，95%CI1．29～3．50，P=0．0030）、以前和現(xiàn)在吸煙史（HR0．54，95%CI0．35～0．85，P=0．0075）及入院時(shí)NIHSS評(píng)分（HR1．05，95%CI1．00～1．09，P=0．028）是1年卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 不同ICASB組基線信息比較

2．4 不同的動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷1年卒中復(fù)發(fā)的Kaplan-Meier生存曲線分析 Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，ICASB 4～5分組1年卒中復(fù)發(fā)率（10．28%）較ICASB＜4分組（3．89%）和＞5分組（6．91%）增高（均P＜0．001）（圖1）。

3 討論

對(duì)于顱內(nèi)大動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致缺血性卒中的患者，可以用許多方法來(lái)評(píng)估患者顱內(nèi)血管狹窄的情況，多數(shù)研究都認(rèn)為顱內(nèi)血管重度狹窄（70%～99%）患者是卒中復(fù)發(fā)的高危人群[9-11]，而忽略了輕中度狹窄的人群。本項(xiàng)研究通過(guò)評(píng)估患者ICASB，進(jìn)一步探討顱內(nèi)大動(dòng)脈粥樣硬化與缺血性卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系。

目前評(píng)估ICASB有多種方法。有研究利用患者顱內(nèi)病變、顱外病變及顱內(nèi)外聯(lián)合病變來(lái)計(jì)算[12]；有研究根據(jù)顱內(nèi)血管狹窄≥50%的個(gè)數(shù)來(lái)衡量ICASB[13]；還有研究是按照血管狹窄數(shù)量評(píng)估ICASB并以單發(fā)狹窄和多發(fā)狹窄進(jìn)行亞組分析[14]。本研究是對(duì)顱內(nèi)狹窄血管（包括責(zé)任和非責(zé)任血管）進(jìn)行量化分級(jí)，計(jì)算ICASB。

本研究結(jié)果顯示，幾項(xiàng)傳統(tǒng)的高危因素都與較高的ICASB有關(guān)，如糖尿病，高血壓及有缺血性卒中病史的患者在不同ICASB組所占比例有明顯差異；顱內(nèi)血管狹窄程度在不同ICASB組的分布也有差異，其中ICASBI＜4分組包含較多輕度血管狹窄（＜50%）的患者，達(dá)到53．39%，血管狹窄50%～99%在ICASB 4～5分組所占比例較高，達(dá)到45．79%，而血管完全閉塞的患者在ICASB＞5分組中所占比例最高，達(dá)到78．62%，提示這組患者大部分是重度狹窄致血管閉塞的患者。上述數(shù)據(jù)提示ICASB可作為評(píng)估顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的指標(biāo)。

表2 單因素分析1年卒中復(fù)發(fā)結(jié)果

從研究結(jié)果來(lái)看，患者合并高齡、既往缺血性卒中、心臟病史、卒中家族史、入院時(shí)較高收縮壓水平及NIHSS評(píng)分水平及吸煙是卒中復(fù)發(fā)的高危因素。單因素分析中顯示復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者中責(zé)任血管狹窄程度的分布不同，但多變量分析中未顯示責(zé)任血管狹窄程度是1年卒中的復(fù)發(fā)因素。從動(dòng)脈粥樣負(fù)荷亞組分析，ICASB 4～5分組及ICASB＞5分組復(fù)發(fā)率明顯高于ICASB＜4分組，顯示較重的ICASB有較高的復(fù)發(fā)率。多變量分析顯示，ICASB 4～5分組，缺血性卒中病史，以前和現(xiàn)在吸煙史及入院時(shí)NIHSS評(píng)分是1年卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究認(rèn)為，廣泛的動(dòng)脈粥樣硬化（包括心腦血管）負(fù)荷是卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素[15]。還有研究認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷及血管鈣化與血清醛固酮密切相關(guān)，并且能夠預(yù)測(cè)卒中的發(fā)生[16]。目前，研究顱內(nèi)血管負(fù)荷與卒中復(fù)發(fā)關(guān)系鮮見(jiàn)報(bào)道，本研究結(jié)果提示，相對(duì)于單支血管的狹窄，顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化整體的分布和嚴(yán)重程度更能有效地預(yù)測(cè)缺血性卒中1年復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果顯示，對(duì)比ICASB＜4分組和ICASB＞5分組，ICASB 4～5分組1年卒中復(fù)發(fā)率明顯增高，這可能是由于ICASB 4～5分組顱內(nèi)血管狹窄達(dá)到50%～99%的患者比較多，且大部分是中重度狹窄，而中重度狹窄是卒中復(fù)發(fā)的高危因素，這與之前的研究結(jié)果相同[17-18]。ICASB＞5分組1年卒中復(fù)發(fā)率比ICASB 4～5分組低的原因，可能是由于ICASB＞5分組包含較多閉塞血管的患者，所以再發(fā)梗死的可能性偏低。很多卒中復(fù)發(fā)患者只合并顱內(nèi)血管輕度中度狹窄，評(píng)估顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性疾病不能只關(guān)注血管分級(jí)，而應(yīng)從側(cè)支循環(huán)、血流動(dòng)力學(xué)及血栓特點(diǎn)來(lái)綜合評(píng)估癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的卒中風(fēng)險(xiǎn)[19-22]。

本研究有幾點(diǎn)局限性：第一，顱內(nèi)大血管病變可以通過(guò)TCD、MRA、CTA及DSA進(jìn)行檢查及臨床診斷。DSA是檢查顱內(nèi)血管狹窄的金標(biāo)準(zhǔn)，MRA的流空敏感性不如DSA精確。本研究未采用DSA檢查確定動(dòng)脈狹窄分布和程度是鑒于以下原因：本研究在多中心進(jìn)行，入組患者較多，相較MRI，DSA有侵入性、價(jià)格更高、檢查普及率低的劣勢(shì)[23]。第二，本研究目標(biāo)人群包括的地理區(qū)域較廣，參與研究的醫(yī)院也有分層，部分檢查不能完成，因此在研究人群里不能完全排除心源性卒中。第三，三分之一的復(fù)發(fā)性卒中患者合并多發(fā)性顱內(nèi)血管狹窄，有時(shí)很難區(qū)分哪一根血管是癥狀性狹窄。上述因素可能對(duì)結(jié)果造成一定的影響。

圖1 不同的動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷患者1年卒中復(fù)發(fā)的Kaplan-Meier曲線