替吉奧與卡培他濱同步放療治療復發(fā)性結(jié)直腸癌療效與安全性的Meta分析

郭雪 石學軍

摘要：目的? 對替吉奧與卡培他濱同步放療在復發(fā)性結(jié)直腸癌的療效及安全性進行Meta分析。方法? 2017年9月～2019年12月計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、VIP、CKNI、萬方數(shù)據(jù)庫，按照納入和排除標準篩選文獻和提取資料后，采用RevMan 5.3 軟件進行Meta分析。結(jié)果? 最終納入8篇文獻，包括706例患者。Meta分析結(jié)果顯示，替吉奧同步放療較卡培他濱能有效改善復發(fā)性結(jié)直腸癌的客觀緩解率，差異有統(tǒng)計學意義[OR=2.23，95%CI（1.59，3.13）]，P<0.00001];替吉奧同步放療較卡培他濱能有效改善復發(fā)性結(jié)直腸癌的疾病控制率，差異有統(tǒng)計學意義[OR=3.63，95%CI（2.00，6.57），P<0.0001];第1、第2、第3年生存率比較，差異有統(tǒng)計學意義[OR=3.48，95%CI（1.98，6.13），P<0.0001]、[OR=2.35，95%CI（1.55，3.55），P<0.0001]、[OR=1.94，95%CI（1.30，2.90），P=0.001]。替吉奧同步放療手足綜合征發(fā)生率低于卡培他濱同步放療，差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.33，95%CI（0.13，0.81），P=0.02];惡心、嘔吐等消化道反應[OR= 0.74，95%CI（0.5，1.10），P=0.14]、放射性直腸炎[OR=0.72，95%CI（0.42，1.24），P=0.24]與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義。結(jié)論? 在治療復發(fā)性結(jié)直腸癌方面，替吉奧同步放療與卡培他濱同步放療比較，前者能有效改善客觀緩解率，在手足綜合征方面具有更良好的安全性。

關(guān)鍵詞：替吉奧;卡培他濱;放療;結(jié)直腸癌;Meta 分析

Abstract：Objective? To conduct a meta-analysis on the efficacy and safety of simultaneous radiotherapy of Tegafur and capecitabine in recurrent colorectal cancer.Methods The computer searched PubMed， The Cochrane Library， Embase， VIP， CKNI， Wanfang databases， after screening literature and extracting data according to the inclusion and exclusion criteria， using RevMan 5.3 software for Meta analysis from September 2017 to December 2019.Results? 8 articles were finally included， including 706 patients. Meta analysis results showed that Tegafur simultaneous radiotherapy can effectively improve the objective remission rate of recurrent colorectal cancer compared with capecitabine， the difference was statistically significant [OR=2.23，95%CI （1.59， 3.13）]，P<0.00001];Tegafur simultaneous radiotherapy can effectively improve the disease control rate of recurrent colorectal cancer compared with capecitabine， the difference was statistically significant[OR=3.63，95%CI （2.00，6.57），P<0.0001];Comparison of survival rates in the first， second， and third years respectively， the difference was statistically significant [OR=3.48，95%CI （1.98，6.13），P<0.0001]， [OR=2.35，95%CI （1.55，3.55），P<0.0001]，[OR =1.94，95%CI（1.30，2.90），P=0.001].The incidence of hand-foot syndrome was lower than capecitabine in simultaneous radiotherapy for Tegafur，the difference was statistically significant[OR=0.33，95%CI （0.13， 0.81），P=0.02]; nausea， vomiting and other gastrointestinal reactions [OR=0.74，95%CI （0.5，1.10），P=0.14]， radiation proctitis[OR=0.72，95%CI（0.42，1.24），P=0.24] compared with the control group， the difference was not statistically significant.Conclusion? In the treatment of recurrent colorectal cancer， compared with synchronous radiotherapy of Tegafur and capecitabine， the former can effectively improve the objective remission rate and has better safety in hand-foot syndrome.

結(jié)直腸癌（colorectal cancer）是危害公眾健康的嚴重疾病之一，目前其發(fā)病率在不斷上升。有資料顯示[1]，2018年全球結(jié)直腸癌新發(fā)病例達到180多萬，僅次于肺癌和乳腺癌，居于第3位，比2012年增加了32.6%。我國結(jié)直腸癌發(fā)病率也在上升階段，2015年新發(fā)病例有38萬多，亦位居第3位，位于肺癌和胃癌之后，比2012年增加了17.2%[2，3]。外科治療被認為是復發(fā)性直腸癌的主要治療方法[4]。然而，因腫瘤擴展到或固定在其他骨盆結(jié)構(gòu)上，只有50%的患者能夠再次接受手術(shù)治療[5]，因此放、化療等保守治療方式是較為適合的治療手段。目前，卡培他濱或替吉奧均是治療晚期結(jié)直腸癌常用的化療藥物。這兩種口服化療藥物因給藥方便、毒副反應小等特點在結(jié)直腸癌的治療中具有很大優(yōu)勢[6]。替吉奧是第四代口服氟嘧啶衍生物，單藥治療復發(fā)性惡性腫瘤有效率約為40%，同時其具有放療增敏作用，可以為不能手術(shù)治療的惡性腫瘤患者治療帶來希望[7]。關(guān)于替吉奧與卡培他濱單藥或聯(lián)合化療治療復發(fā)性結(jié)直腸癌已有大量研究報道，但相關(guān)研究系統(tǒng)評價兩者同步放療的治療效果報道較少。本研究旨在比較替吉奧與卡培他濱同步放療治療復發(fā)性結(jié)直腸癌的療效和不良反應，為臨床實踐提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1文獻檢索? 于2017年9月～2019年12月計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、CNKI、VIP、萬方數(shù)據(jù)庫，搜索替吉奧與卡培他濱同步放療在復發(fā)性結(jié)直腸癌中的隨機對照臨床試驗，英文檢索詞包括“S-1”“Tegafur”“Capecitabine”“radiotherapy”“colorectal cancer”;中文檢索詞包括“替吉奧”“卡培他濱”“放療”“結(jié)直腸癌”，并根據(jù)入選文獻的參考文獻進一步擴大檢索，檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2019年10月。

1.2納入標準

1.2.1研究類型? 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照臨床試驗，語種限制為中文和英文。

1.2.2研究對象? ①確診為復發(fā)性結(jié)直腸癌的患者;②患者身體條件可耐受放化療;③種族、年齡、性別不限。

1.2.3干預措施? 試驗組為替吉奧聯(lián)合三維適形放療，對照組為卡培他濱聯(lián)合三維適形放療。

1.2.4結(jié)局指標及療效判定結(jié)局指標? ①客觀緩解率（ORR）;②疾病控制率（DCR）;③不良反應：依據(jù)實體腫瘤的療效評價標準1.1 版（Response E-valuation Criteria in Solid Tumors，RECIST Version1.1）進行療效判定。

1.3排除標準? ①個案報告、綜述等;②結(jié)果不完整、無法提取數(shù)據(jù)或未找到全文的文獻;③重復研究：同一團隊重復報道;④非中、英文文獻。

1.4文獻數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價? 由2名研究人員獨立進行文獻篩選和數(shù)據(jù)提取，并進行交叉核對，若遇分歧則由雙方討論并請第三方裁定。數(shù)據(jù)提取的內(nèi)容包括：①每篇文章的一般資料，如文獻題目、作者、發(fā)表年限、臨床試驗的分期和文獻來源等;②研究設(shè)計的信息，如研究對象的一般情況、隨機化方案、干預措施、盲法、分配隱藏等;③ORR、DCR、不良反應發(fā)生率。由2名研究者按Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0質(zhì)量評價標準從隨機分配方法、分配隱藏、盲法、不完整數(shù)據(jù)報告、選擇性發(fā)表及其他偏倚來源等6個方面對納入文獻交叉進行質(zhì)量評價。對每一項研究結(jié)果，分別按照上述6條內(nèi)容做出“是”（低風險）、“否”（高風險）和“不清楚”（風險未知）的判斷。完全滿足上述6條質(zhì)量標準，其發(fā)生各種偏倚的可能性最小，質(zhì)量為A級;≥上述1條描述不清楚者，有發(fā)生相應偏倚的中度可能性，質(zhì)量為B級;≥上述1條未描述者有發(fā)生相應偏倚的高度可能性，質(zhì)量為C級。

1.5統(tǒng)計學方法? 采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。以比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（CI）為效應量。首先分析各納入研究的臨床異質(zhì)性，然后采用？字2檢驗分析其統(tǒng)計學異質(zhì)性。P>0.1，I2<50%時可認為多個同類研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應模型進行分析;當P<0.1，且I2>50%時，選用隨機效應模型合并分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1納入文獻結(jié)果? 初檢出文獻552篇，經(jīng)逐層篩除最終納入8篇文獻，共計706例患者。篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1，偏倚風險見圖2。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1兩組ORR比較? 納入8項[8-15]研究均比較了ORR，共706例患者，各研究間異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.37，I2=7%，采用固定效應模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，替吉奧聯(lián)合放療組ORR高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=2.23，95%CI（1.59，3.13），P<0.00001]，見圖3。

2.2.2兩組DCR比較? 納入8項[8-15]研究均比較了DCR，共706例患者，各研究間異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.57，I2=0%，采用固定效應模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，替吉奧聯(lián)合放療組DCR高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=3.63，95%CI（2.00，6.57），P<0.0001]，見圖4。

2.2.3兩組第1、2、3年生存率比較? 均納入了4項[10，12，14，15]研究，共399例患者，結(jié)果顯示兩組第1、2、3年生存率比較，差異均有統(tǒng)計學意義[OR=3.48，95%CI（1.98，6.13），P<0.0001]，[OR=2.35，95%CI（1.55，3.55），P<0.0001]，[OR=1.94，95%CI（1.30，2.90），P=0.001]，見圖5～圖7。

2.2.4兩組不良反應發(fā)生情況比較? ①手足綜合癥：共納入6項[8-10，12-14]研究，496例患者，結(jié)果顯示兩組間比較，差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.33，95%CI（0.13，0.81），P=0.02]，見圖8;②惡心、嘔吐等消化道反應：共納入6項[8-10，12-14]研究，496例患者，兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR= 0.74，95%CI（0.5，1.10），P=0.14]，見圖9。③放射性直腸炎：共納入4項[8，10，13，14]研究，290例患者，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR= 0.72，95%CI（0.42，1.24），P=0.24]，見圖10。

3討論

晚期結(jié)直腸癌患者治療主要行姑息性化療，目前，卡培他濱或替吉奧因給藥方便、毒副反應小等特點成為治療晚期結(jié)直腸癌常用的化療藥物[6]。但單純化療有效率低，效果欠佳[16]，而調(diào)強放療可以最大程度減少放療所致的毒副作用，是晚期惡性腫瘤的可靠治療手段之一[17-19]。故采用放化療同步治療手段從而提高療效?？ㄅ嗨麨I是一種抗代謝類藥物，其原型無細胞毒性，口服進入人體腫瘤細胞后，形成活性成分5-Fu，5-Fu可以結(jié)合進入腫瘤細胞DNA內(nèi)，干擾增殖復制過程，從而達到抗腫瘤細胞作用[20]。替吉奧是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復合制劑。替加氟為5-FU的前體藥物，可在體內(nèi)活化為5-FU從而發(fā)揮抗腫瘤作用 ;吉美嘧啶抑制5-FU的分解，從而使腫瘤組織中5-FU濃度增加;奧替拉西鉀可以阻斷5-FU磷酸化從而降低其毒性[21-23]。有研究表明[24]，替吉奧一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的有效率可高達55.3%。穆毅等[25]研究發(fā)現(xiàn)，復發(fā)性直腸癌患者調(diào)強放療聯(lián)合替吉奧治療，不但可以提高患者的近期療效，也可降低血清腫瘤標志物及血管新生標志物水平。

本研究Meta分析結(jié)果表明，與卡培他濱相比，替吉奧同步放療在復發(fā)性結(jié)直腸癌中能有效提高客觀緩解率、疾病控制率及第1、2、3年生存率，可見替吉奧同步放射治療可有效用于復發(fā)性結(jié)直腸癌的治療。安全性方面，替吉奧同步放療治療組在手足綜合征發(fā)生情況比對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），考慮替吉奧聯(lián)合放療在手足綜合征方面具有更良好的安全性。兩組治療在惡心、嘔吐等消化道反應及放射性直腸炎方面，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。本研究的局限性在于納入的文獻較少，樣本量不多;多數(shù)研究未描述隨機方法、是否采取盲法及是否對分配方案進行隱藏，存在偏倚可能性較大;本研究集中于亞洲患者，可能存在人種局限性。因此，仍需要更多大樣本、多中心的臨床隨機對照試驗來證實。

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收稿日期：2020-01-02;修回日期：2020-02-03

編輯/肖婷婷