左乙拉西坦治療小兒癲癇的效果評價

唐仕強 陶繼紅 唐華利 秦吉秀

（1 桂林市婦幼保健院兒科 廣西 桂林 541001）

（2 桂林市婦幼保健院感控科 廣西 桂林 541001）

兒童癲癇是兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病的常見病之一，我國癲癇的年發(fā)病率為35/10 萬，患病率為4‰～9‰[1]。臨床確診癲癇后，除非有明確需外科等治療的情況外，首選藥物治療，療程2 ～5年。抗癲癇藥物治療時間較長，其副作用始終受到癲癇患兒家庭的關注。服用抗癲癇藥物對兒童骨代謝是否有影響，在20 世紀60 年代有報道認為，抗癲癇藥物容易導致骨性疾病[2]，但是，抗癲癇藥物是否會改變骨代謝，目前仍存在爭議[3]。左乙拉西坦是一種新型抗癲癇藥物，具有獨特的抗癲癇作用機制和較穩(wěn)定的藥代動力學特點，可單藥治療各類型癲癇[4]。研究報道[5]，左乙拉西坦單藥治療癲癇患兒的總有效率為94.4%，對患兒骨代謝影響小，適宜長期用藥治療。本文收集2015 年8 月—2019 年7 月89 例癲癇患兒，前瞻性地觀察左乙拉西坦單藥治療初診小兒癲癇的療效和對骨代謝的影響，總結如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

收集2015 年8 月—2019 年7 月我院門診和住院初診小兒癲癇89 例，男42 例，女47 例；起病年齡最小2 個月，最大12 歲，其中2 月～1 歲53 例，2 ～3 歲16 例，4 ～6 歲11 例，7 ～12歲9 例，起病年齡中位數(shù)1 歲3 個月。癲癇發(fā)作類型見表1。所有病例治療前均行頭顱CT/MRI 和血鈣、磷、堿性磷酸酶、25-（OH）D、骨密度檢查。

1.2 納入標準

初診患兒的病史和腦電圖檢查符合癲癇診斷，發(fā)作≥2 次（間隔時間大于24h）[6]；患兒分為特發(fā)性癲癇10 例，反射性癲癇12 例，癲癇性腦病15 例，癥狀性癲癇30 例，良性癲癇22例；既往未服用任何抗癲癇藥物；發(fā)作類型按照2017 年國際抗癲癇聯(lián)盟癲癇發(fā)作和癲癇新分類標準分型[7]；服藥前與家屬充分溝通，簽知情同意書后開始左乙拉西坦治療。

1.3 排除標準

（1）既往已診斷癲癇并服用抗癲癇藥物；（2）需外科治療的癲癇患兒；（3）家屬不同意應用左乙拉西坦；（4）中途因各種原因退出左乙拉西坦治療；（5）進行骨代謝相關指標比較時。

1.4 方法

1.4.1 左乙拉西坦單藥治療1 年患兒 為避免其他抗癲癇藥物對骨代謝指標的影響，排除一年內因單藥治療發(fā)作未控制（18例）和家庭等原因（11 例）聯(lián)用了其他抗癲癇藥物病例，最終符合左乙拉西坦單藥治療條件者60 例。

1.4.2 檢查儀器 采用HITACHI LABOSPECT 008 AS 全自動生化儀和直接化學發(fā)光技術的競爭免疫測試法，于清晨空腹下抽取靜脈血分別檢測鈣、磷、堿性磷酸酶和25-（OH）D；使用OMNIPATHTM 軸傳播技術定量超聲檢測骨密度（Z 值比較）。

1.4.3治療方法 4歲及以下患兒給予左乙拉西坦口服液（開浦蘭批準文號：J20160060，規(guī)格10%，150ml/瓶），首次劑量每日20mg/kg，分2 次口服，每兩周加10mg/kg·d，目標劑量30 ～40mg/kg·d，最大量50mg/kg·d（1 ～6 個月嬰兒：初始治療劑量每次7mg/kg，每日2 次，每2 周增加7mg/kg 直至目標量或至50mg/kg·d）；大于4 歲患兒給予左乙拉西坦片（批準文號：H20100410；規(guī)格：250mg/片），用法同左乙拉西坦口服液，觀察時間12 個月。

1.5 觀察指標

1.5.1 骨代謝相關指標比較 對符合條件的60 例癲癇患兒分別進行治療前與治療后6 月及12 月血鈣、磷、堿性磷酸酶、25-（OH）D、骨密度的比較。

1.5.2 臨床療效 比較左乙拉西坦單藥治療89 例初診小兒癲癇的治療效果。

1.5.3 療效判定[8]控制：發(fā)作次數(shù)減少達到100%；顯效：發(fā)作次數(shù)至少減少75%；有效：發(fā)作次數(shù)至少減少50%；無效：發(fā)作次數(shù)減少不到50%，有的甚至惡化?？傆行?控制率+顯效率+有效率。

1.5.4 觀察不良反應情況，主要包括脾氣大伴多動/攻擊/丟東西/暴躁；易激動；咳嗽劇烈；食欲不振；頭痛癥狀。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS19 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2.結果

2.1 臨床療效

左乙拉西坦治療89 例初診小兒癲癇的總有效率為79.78%，其中控制率62.92%，顯效率5.62%，有效率11.24%，無效率20.22%。癲癇發(fā)作頻率自身對照，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 癲癇發(fā)作類型和不同類型癲癇的治療效果比較[n（%）]

2.2 左乙拉西坦治療前后骨代謝相關指標比較

60 例小兒癲癇治療前與治療后6 月及12 月的血鈣、磷、堿性磷酸酶、25-（OH）D、骨密度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2 和表3。

表2 左乙拉西坦治療前與治療后6 月骨代謝相關指標比較（±s）

表2 左乙拉西坦治療前與治療后6 月骨代謝相關指標比較（±s）

指標 治療前 治療后6 月 t P鈣（mmol/L） 2.51±0.19 2.50±0.12 0.508 0.615磷（mmol/L） 1.69±0.33 1.69±0.21 0.016 0.988堿性磷酸酶（U/L） 279.93±76.89 262.06±78.22 0.976 0.337 25-（OH）D(ng/ml) 30.79±11.88 30.78±11.88 0.000 1.000骨密度（Z-值） 0.77±2.19 1.36±2.28 0.848 0.404

表3 左乙拉西坦治療前與治療后12 月骨代謝相關指標比較（±s）

表3 左乙拉西坦治療前與治療后12 月骨代謝相關指標比較（±s）

指標 治療前 治療后12 月 t P鈣（mmol/L） 2.51±0.19 2.50±0.19 1.320 0.197磷（mmol/L） 1.69±0.33 1.70±0.16 0.112 0.912堿性磷酸酶（U/L） 279.93±76.89 250.33±61.56 1.521 0.139 25-（OH）D（ng/ml） 30.79±11.88 32.84±11.13 0.774 0.444骨密度（Z-值） 0.77±2.19 1.07±3.11 0.418 0.676

2.3 不良反應情況

本組發(fā)生不良反應共13 例，發(fā)生率為14.61%（13/89），主要的不良反應表現(xiàn)為脾氣大伴多動/攻擊/丟東西/暴躁8 例；易激動1 例；咳嗽劇烈1 例；食欲不振2 例；頭痛1 例。脾氣大是最主要的不良反應，經(jīng)服藥2 ～4 周（加用維生素B6）不良反應基本緩解，極少部分患兒在減少左乙拉西坦用量后緩解，依從性佳。

3.討論

癲癇的治療目的是盡快控制癲癇發(fā)作、盡可能維持癲癇無發(fā)作時間長、副作用小。由于癲癇的治療是一個長期過程，藥物的治療效果和副作用決定了癲癇患兒的依從性和保留率。

左乙拉西坦具有較強的抗癲癇作用，對局灶性和全面性大發(fā)作均有效，而結構上與現(xiàn)用的抗癲癇藥物不同，是一個藥代動力學上較理想的抗癲癇藥，口服易吸收，生物利用度高，呈線性藥代動力學，主要代謝途徑不經(jīng)過肝藥酶系統(tǒng)，因而與其他藥物發(fā)生相互作用的可能性小[9]；其藥理機制通常包括以下方面：（1）與腦內突觸囊泡蛋白SV2A 結合，調控突觸囊泡內的神經(jīng)遞質，阻止神經(jīng)元異常放電；（2）治療濃度時抑制海馬腦片 CAI 區(qū)錐體神經(jīng)元高電壓激活的N－型鈣通道；（3）對負性變構劑產(chǎn)生影響，從而解除負性變構劑對GABA 能與甘氨酸能神經(jīng)元的約束，間接起到了增強中樞神經(jīng)抑制作用的效果；（4）對大腦皮層GABA 的受體下調進行阻斷，并將下調的受體滯留在海馬，使神經(jīng)元回路受GABA 的抑制效果更強[10]。另外，左乙拉西坦是左旋乙基吡拉西坦，屬于吡拉西坦衍生物，具有改善腦細胞能量代謝功能[11]。

傳統(tǒng)抗癲癇藥物多數(shù)為酶誘導劑，目前認為藥物通過肝微粒體細胞色素p450 酶誘導作用，使維生素D 分解代謝加速，最終使骨鈣入血，骨密度減低[12]。Fekete 等[13]研究左乙拉西坦對去除睪丸大鼠骨健康的影響，結果顯示，在左乙拉西坦組骨密度和骨礦物質含量明顯降低，骨形成標記物血清骨保護素（OPG）明顯降低，骨吸收標記物Ⅰ型膠原羧基端交聯(lián)肽（CTX-1）升高。有研究認為，新型抗癲癇藥中，托吡酯對小兒骨代謝有一定影響，左乙拉西坦對癲癇患兒的骨代謝影響較小[14]。閆敏等[15]對160例4 ～12 歲初次診斷癲癇的患兒分別予新型抗癲癇藥物托吡酯、奧卡西平、拉莫三嗪和左乙拉西坦治療，結果顯示，左乙拉西坦、拉莫三嗪對癲癇患兒骨代謝影響較小，托吡酯和奧卡西平可能會使癲癇患兒血Ca 下降，奧卡西平還可使血PTH 升高，骨轉換增加。本組對60 例初診小兒癲癇予左乙拉西坦治療，觀察治療前與治療后6 月及12 月血鈣、磷、堿性磷酸酶、25-（OH）D 和骨密度的變化，從數(shù)據(jù)結果分析， 差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），與其他臨床研究結果相似。

翟瓊香等報道[16]，左乙拉西坦單藥治療小兒癲癇的總有效率為88.7%，本組研究的89 例初診小兒癲癇應用左乙拉西坦單藥治療，總有效率為79.78%，與其相比總有效率稍低，其中控制率62.92%，顯效率5.62%，有效率11.24%，無效率20.22%，發(fā)作頻率自身對照，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。有關左乙拉西坦的不良反應，有研究報道[17]，左乙拉西坦不良反應發(fā)生率為19.3%，主要為乏力、頭暈、惡心、嗜睡和記憶力減退等。本組發(fā)生不良反應13 例，發(fā)生率14.61%（13/89），不良反應主要表現(xiàn)為脾氣大伴多動/攻擊/丟東西/暴躁、易激動、咳嗽劇烈、食欲不振和頭痛，脾氣大是最主要的不良反應，經(jīng)服藥2周至4 周（加用維生素B6）不良反應基本緩解，極少部分患兒在減少左乙拉西坦用量后緩解，依從性佳。

綜上所述，左乙拉西坦單藥治療初診小兒癲癇對骨代謝無明顯影響，療效肯定，副作用小，值得推薦初診癲癇患兒的應用。