拉克酰胺治療部分發(fā)作性癲癇的藥動學(xué)及安全性評價

田文靜,孫祖真,馬倩倩,楊燕

癲癇一種由多種因素引起的腦部神經(jīng)元過度異常放電，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)短暫性、發(fā)作性及反復(fù)性的功能失常為臨床特征的神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病[1]。調(diào)查顯示，目前全球有不低于5 000萬的癲癇患者，可用一種藥物進行治療的有70%左右，剩余患者需要多種藥物聯(lián)合治療，較為棘手[2]。部分發(fā)作性癲癇是臨床常見的一種癲癇類型，容易向難治性癲癇轉(zhuǎn)化[3]。拉克酰胺是一種新型的抗癲癇藥物，于2008年被美國FDA和歐盟EMA批準上市，主要針對臨床部分發(fā)作性癲癇患者的輔助治療[4]。拉克酰胺主要通過對鈉通道失活進行選擇性促進，并對腦衰蛋白介導(dǎo)調(diào)控蛋白-2(CRMP-2)具有較好調(diào)節(jié)作用，同時還具有一定抗驚厥及神經(jīng)痛緩解效果[5]。拉克酰胺對于部分發(fā)作性癲癇的臨床療效已在歐美證實并報道[6]。但是目前我國臨床上少有關(guān)于拉克酰胺在治療部分發(fā)作性癲癇方面的報道。故本研究探討拉克酰胺治療部分發(fā)作性癲癇的藥動學(xué)及安全性，為部分發(fā)作性癲癇的臨床治療提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1月—2018年8月濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診治部分發(fā)作性癲癇患者96例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組48例。2組患者在性別、年齡、病程及聯(lián)合用藥等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。2組患者均無家族遺傳史及合并癥。另將觀察組患者按照年齡不同分為兒童亞組(n=15)和成年亞組(n=33)，分析年齡對經(jīng)拉克酰胺治療部分發(fā)作性癲癇患者藥動學(xué)指標的影響。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①符合國際抗癲癇聯(lián)盟制定的“癲癇和癲癇綜合征分類”中關(guān)于部分性或部分繼發(fā)全身性癲癇發(fā)作的診斷標準[7]；②經(jīng)相關(guān)抗癲癇藥物治療3個月以上，仍有發(fā)作者；③臨床資料完整者。(2)排除標準：①對本研究藥物過敏者；②妊娠、哺乳期患者；③嗜煙酒或藥物濫用者；④影響藥物吸收和代謝疾病者；⑤梅毒抗體、HIV抗體、丙肝抗體或乙肝表面抗原陽性者；⑥近期有缺血或失血200 ml者；⑦進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病和顱內(nèi)占位性病變者；⑧依從性差，中途退出者。

表1 2組患者基線資料比較

1.3 治療方法 2組患者的聯(lián)合用藥方案為加巴噴丁+卡馬西平、丙戊酸鈉+苯妥英鈉、丙戊酸鈉+卡馬西平，維持血藥濃度為正常范圍。對照組患者在聯(lián)合用藥基礎(chǔ)上給予安慰劑(江西青峰藥業(yè)有限公司)治療，觀察組患者給予拉克酰胺片(比利時 UCB 公司)治療，以50 mg/d為初始劑量，并按照每周50 mg增加量，直至200～400 mg/d的推薦劑量，并結(jié)合患者的不良反應(yīng)及臨床癥狀制定適合個人的維持劑量，隨訪10個月。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 腦電圖檢查及評定：采用數(shù)字腦電圖儀[BM-1116型，西化儀(北京)科技有限公司]對患者頭顱掃描。根據(jù)治療前后腦電圖變化將其分為癲癇放電增加或減少<25%為無變化，減少25%～49%為好轉(zhuǎn)，減少50%以上為明顯好轉(zhuǎn)，癲樣放電完全消失為正常。改善率=(正常+明顯好轉(zhuǎn)+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。

1.4.2 藥動學(xué)指標測定：采集觀察組患者服拉克酰胺前和給藥后15 min、45 min、1 h、1.5 h、2 h、3 h、5 h、8 h、12 h、24 h、36 h、48 h及72 h的肘部靜脈血5 ml，離心前將其置于冰水浴中保存，之后在4℃條件下，離心取血漿，置于-70℃條件下冰箱保存，采用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜(其中質(zhì)譜儀、液相色譜泵及自動進樣器購于安捷倫)對患者AUC0-t、AUC0-∞、藥峰濃度(Cmax)、末端消除半衰期(T1/2)、達峰時間(Tmax)水平進行測定。

1.4.3 生活質(zhì)量及認知功能評分：采用癲癇患者生活質(zhì)量量表(QOLIE-31)、威斯康星卡片分類測驗(WCST)及簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)對患者生活質(zhì)量及認知功能進行評定。QOLIE-31量表有7個方面(綜合生活質(zhì)量、社會功能、藥物不良反應(yīng)、認知功能、精神疲乏、情緒健康及對發(fā)作的擔憂等7個)31個項目，問卷總分100分，生活越差得分越低[8]。WCST測驗依據(jù)完成分類數(shù)、非持續(xù)錯誤數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)、正確次數(shù)及總測驗數(shù)5項指標對結(jié)果進行評定[9]。MMSE評定量表包含有視空間、延時記憶、短時記憶、計算和注意力、語言記憶、地點定向、時間定向等功能，回答不知道或錯誤計0分，回答正確計1分，總分為30分,分值越高，患者精神狀態(tài)越好[10]。

1.4.4 不良反應(yīng)：記錄2組患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.5 臨床療效評價標準 評價患者治療第5～16周時的臨床療效，并結(jié)合患者每月癲癇發(fā)作次數(shù)對患者臨床綜合療效進行分析[11]。其中發(fā)作次數(shù)減少<50%者為無效；發(fā)作次數(shù)減少≥50%者為有效；發(fā)作次數(shù)減少>75%者為顯效；不再發(fā)作為完全控制?？傆行?(完全控制+顯效+有效)/例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組患者治療總有效率為91.67%，明顯高于對照組的52.08%(χ2=18.603，P<0.001)，見表2。

2.2 2組腦電圖變化比較 觀察組患者腦電圖改善優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.918，P=0.009)，見表3。

2.3 2亞組藥動學(xué)指標比較 成年亞組患者AUC0-t、AUC0-∞、Cmax及T1/2水平明顯高于兒童亞組，Tmax明顯低于兒童亞組(P<0.05)，見表4。

2.4 2組生活質(zhì)量及認知功能評分比較 對照組患者治療前后生活質(zhì)量及認知功能評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，觀察組治療后QOLIE-31、MMSE評分升高，WCST評分降低，且改善程度優(yōu)于對照組(P<0.01)，見表5。

表5 2組患者治療前后生活質(zhì)量及認知功能評分比較分)

2.5 2組癲癇發(fā)作次數(shù)比較 隨著治療的進行，2組患者癲癇發(fā)作次數(shù)均逐漸降低，且觀察組患者癲癇發(fā)作減低次數(shù)較對照組更為顯著(P<0.01)，見表6。

2.6 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療過程中，對照組患者頭痛3例，胃腸道不適4例，頭暈3例，不良反應(yīng)發(fā)生率20.8%(10/48)，予臨床常規(guī)處理緩解。觀察組患者頭痛3例，胃腸道不適6例，頭暈3例，交界性心律1例，不良反應(yīng)發(fā)生率27.1%(13/48)，均未停藥處理，幾天后緩解。2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2/P=0.061/0.805)。

表2 2組治療后臨床療效比較 [例(%)]

表3 2組患者治療后腦電圖變化比較 [例(%)]

表4 不同年齡患者經(jīng)拉克酰胺治療部分發(fā)作性癲癇的藥動學(xué)指標比較

表6 2組患者治療前后癲癇發(fā)作次數(shù)比較次/月)

3 討 論

多項臨床研究顯示，社會心理因素、手術(shù)治療情況、抗癲癇藥物數(shù)量、腦電圖特征、發(fā)作間隔時間、發(fā)作形式及類型、年齡、病程等均是引發(fā)癲癇患者并發(fā)認知功能降低的影響因素[12]。而Chung等[13]認為，長期服用抗癲癇藥物進行治療，可引起認知功能降低等不良發(fā)應(yīng)，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。拉克酰胺是一種近期推出的癲癇輔助治療藥物，對部分發(fā)作性癲癇具有潛在的效益，同時經(jīng)多中心隨機及安慰劑設(shè)定的臨床研究所證實[14]。Chouchi等[15]研究顯示，長期進行拉克酰胺單藥治療會引起呼吸道感染等多種不良反應(yīng)，臨床上常與常規(guī)抗癲癇藥物聯(lián)用。本研究結(jié)果提示，拉克酰胺輔助治療部分發(fā)作性癲癇，可更好地改善患者認知功能，提高患者生活質(zhì)量。這可能是由于拉克酰胺是一種輔助傳統(tǒng)型電壓門控鈉離子通道阻滯劑類抗癲癇藥物，與奧卡西平、拉莫三嗪、苯妥英鈉、卡馬西平等藥物相互作用可起到治療神經(jīng)毒性的效果[16]。另外，拉克酰胺還是一種新型的功能性氨基酸，可以對與N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體甘氨酸位點相結(jié)合物質(zhì)產(chǎn)生拮抗性，具有雙重抗癲癇機制[17]。拉克酰胺對患者認知功能的改善效果可能是與其他抗癲癇藥物相互作用，削弱其認知功能不良反應(yīng)程度，并可能對癲癇發(fā)作的良好控制所致。

本結(jié)果表明，年齡對拉克酰胺治療部分發(fā)作性癲癇的藥動學(xué)影響顯著，與Zhang等[18]研究相一致。這可能主要是由于與成年人相比，兒童患者的腎臟清除率較高，且年齡越小清除率越高，因此成年組患者藥物半衰期相對較大。另外，隨著年齡的增加，機體體表面積也相應(yīng)增加，其腎臟清除率呈現(xiàn)下降趨勢，穩(wěn)態(tài)血藥濃度隨之升高，與Punia等[19]、M?kinen等[20]研究相符。對于拉克酰胺治療部分發(fā)作性癲癇的安全性評價，本結(jié)果提示，2組患者均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，且未進行特殊治療，患者可自行恢復(fù)。但近年有研究顯示，長期拉克酰胺治療可能引發(fā)患者心律失常，持續(xù)性的低劑量拉克酰胺可引發(fā)房顫，高劑量可誘發(fā)房顫/房撲急性發(fā)作，心律失常風險增加[21]。臨床研究顯示，拉克酰胺主要通過房室傳導(dǎo)阻滯及P-R間期延長對患者心臟安全產(chǎn)生影響[22]。Yildiz等[23]通過對住院患者、健康受試者及麻醉動物心電圖研究也證實了這一觀點。本研究中出現(xiàn)1例交界性心律失常，未進行干預(yù)，自動恢復(fù)。目前國內(nèi)外臨床對于長期服用拉克酰胺的心臟安全不良反應(yīng)事件，多作為個案進行處理，國內(nèi)對其研究也相對較少，缺乏充足的證據(jù)證實，但是對此臨床醫(yī)師需引起重視，并進行適當?shù)娘L險監(jiān)測和評估。

綜上所述，拉克酰胺治療部分發(fā)作性癲癇患者，可以明顯改善其認知功能和生活質(zhì)量，降低癲癇發(fā)作次數(shù)，其藥動學(xué)指標與年齡存在一定相關(guān)性，治療過程中不良反應(yīng)輕，療效顯著，具有較好的臨床應(yīng)用價值。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

田文靜：實施研究過程；孫祖真：資料搜集整理，進行統(tǒng)計學(xué)分析；馬倩倩：論文修改，提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)；楊燕：設(shè)計研究方案，實施研究過程，論文撰寫