血清腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷中的價(jià)值

龍潔,周璐,魏萌

作者單位: 610031 成都,西南交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院(龍潔、魏萌);710038 西安,空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院腎臟內(nèi)科(周璐); 610031 成都,西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(魏萌)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種復(fù)雜的自身免疫性疾病,其臨床特征具有多樣性,與多種自身抗體、免疫復(fù)合物形成、沉積以及其他免疫過程相關(guān)[1]。 其免疫特征為慢性免疫激活和多種免疫表型,包括全身各器官系統(tǒng),如皮膚、肌肉骨骼系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、腎臟和漿膜等。 因此,SLE 的診斷通常依賴于臨床表現(xiàn)和免疫學(xué)相關(guān)檢查[2-3]。 有研究發(fā)現(xiàn)SLE、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或系統(tǒng)性硬化等患者會(huì)出現(xiàn)腫瘤標(biāo)記物升高[4-5]。 腫瘤標(biāo)志物是由惡性細(xì)胞產(chǎn)生的物質(zhì),可以用于癌癥的診斷或隨訪,同時(shí)腫瘤標(biāo)記物也具有免疫和炎性反應(yīng)功能,可在炎性疾病中增高[6]。 為驗(yàn)證腫瘤標(biāo)志物水平與SLE 活動(dòng)性的相關(guān)性,本研究檢測(cè)SLE 患者癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)、糖類抗原125(carbohydrate antigen125,CA125)、CA 153 和CA 199 的血清水平,分析上述標(biāo)志物水平與SLE 患者疾病活動(dòng)性之間的相關(guān)性,探討各腫瘤標(biāo)志物對(duì)于SLE 診斷及活動(dòng)度的臨床價(jià)值,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016 年7 月—2018 年12 月唐都醫(yī)院腎臟內(nèi)科及風(fēng)濕免疫科收治的SLE 患者89例,其中男20 例,女69 例,平均年齡(38.0±10.0)歲。全部患者均符合1997 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)修訂的SLE 分類標(biāo)準(zhǔn)[7-8],并按SLE 疾病活動(dòng)指數(shù) (systemic lupus erythematosus disease activity index, SLEDAI)判定患者疾病活動(dòng)情況[9]。 根據(jù)SLEDAI-2000評(píng)分分為活動(dòng)期亞組(SLEDAI 評(píng)分>4 分)57 例和穩(wěn)定期亞組(SLEDAI 評(píng)分0^4 分)32 例。 納入標(biāo)準(zhǔn):符合SLE 診斷標(biāo)準(zhǔn),年齡 20^49 歲;臨床資料完整;遵醫(yī)囑服藥,治療過程中配合相關(guān)檢查。 排除標(biāo)準(zhǔn):患有其他自身免疫性疾病;患有血液系統(tǒng)疾病,有惡性腫瘤病史;合并心、肺、肝、腎等器官功能障礙者;妊娠或哺乳期婦女;精神障礙不能正常交流者。 選取同期于醫(yī)院體檢科健康體檢者100 例作為健康對(duì)照組,其中男31例,女69 例,平均年齡(36.0±8.0)歲。 本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過,全部受試者或其家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 檢測(cè)指標(biāo)與方法

1.2. 1 紅細(xì)胞沉降率(ESR)和血清C 反應(yīng)蛋白(CRP)測(cè)定 SLE 組患者于入院次日、健康對(duì)照組于體檢當(dāng)天采集空腹外周靜脈血1.6 ml 至EDTA-K2 抗凝采血管中,混勻后垂直嵌在血沉架上,室溫下置1 小時(shí),觀察記錄ESR 測(cè)定結(jié)果。 CRP 水平采用免疫熒光法檢測(cè),試劑盒購(gòu)自廣州陽普醫(yī)療科技股份有限公司,全部操作按試劑盒說明進(jìn)行。

1.2.2 血清補(bǔ)體和免疫球蛋白檢測(cè) 抽取空腹肘靜脈血10 ml,2 000 r/min 離心5 min,取上層血清,置-70℃低溫下保存,30 min 內(nèi)送檢,血清補(bǔ)體(C3、C4)和免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)水平采用免疫比濁法測(cè)定,試劑盒由上?？迫A生物工程股份有限公司提供。采用免疫熒光法檢測(cè)抗雙鏈DNA 抗體(anti-doublestranded DNA antibody,抗dsDNA 抗體)水平,試劑盒購(gòu)自廣州陽普醫(yī)療科技股份有限公司,所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.2.3 血清CEA、CA125、CA153、CA199 水平檢測(cè) 空腹?fàn)顟B(tài)下采集外周靜脈血 5 ml,3 000 r/min 離心10 min。 采用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(北京邁潤(rùn)醫(yī)療醫(yī)療器械有限公司) 使用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè),所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.2.4 SLEDAI-2000 評(píng)分方法 SLEDAI 評(píng)分方法是對(duì)SLE 疾病活動(dòng)程度評(píng)估的公認(rèn)的方法。 判斷標(biāo)準(zhǔn):0^4 分基本無活動(dòng),5^9 分輕度活動(dòng),10^14 分中度活動(dòng),≥15 分重度活動(dòng),其中SLEDAI 評(píng)分>4 分為SLE 活動(dòng)期;評(píng)分0^4 分為SLE 穩(wěn)定期。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料比較 SLE 組與健康對(duì)照組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 與健康對(duì)照組相比,SLE 組ESR、CRP、IgG、IgA、IgM、CA125、CA199 水平均明顯升高,補(bǔ)體C3、C4 水平顯著降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),而CEA、CA153 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。 SLE 活動(dòng)期亞組SLEDAI 評(píng)分為(10.15±3.16)分,SLE 穩(wěn)定期亞組SLEDAI 評(píng)分為(2.8±0.9)分。

2.2 SLE 患者不同亞組血清補(bǔ)體和免疫球蛋白比較 SLE 活動(dòng)期亞組患者血清補(bǔ)體C3 及C4 水平較穩(wěn)定期亞組明顯降低,而血清免疫球蛋白IgG、IgA 和IgM 水平明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01),見表2。

2.3 SLE 患者不同亞組抗dsDNA 抗體及腫瘤標(biāo)志物水平比較 SLE 活動(dòng)期亞組患者抗dsDNA 抗體及CA 125、CA199 水平均顯著高于SLE 穩(wěn)定期亞組患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均< 0.01);而CEA 和CA153 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),見表3。

表1 SLE 組與健康對(duì)照組臨床資料比較

2.4 SLE 患者腫瘤標(biāo)志物與SLEDAI 評(píng)分的相關(guān)性 經(jīng)Pearson 檢驗(yàn),SLE 患者的CA125、CA199、抗dsDNA 抗體與SLEDAI 評(píng)分均呈顯著正相關(guān)(r=0. 479、0.587、0.664,P均<0.01),而CEA、CA153 與SLEDAI評(píng)分無相關(guān)性(r=0.258、0.228,P>0.05)。

3 討 論

SLE 是一種常見的慢性自身免疫疾病,可影響多個(gè)器官和組織。 SLE 損傷不僅來自直接免疫介導(dǎo)的組織損傷,還來自與SLE 治療相關(guān)的并發(fā)癥[10]。 因此探索對(duì)SLE 診斷及病情評(píng)估有幫助的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)至關(guān)重要。 自身免疫性疾病和腫瘤的發(fā)生有交叉存在的可能,一些結(jié)締組織疾病中惡性腫瘤的發(fā)病率可能會(huì)增加[11]。 此外,慢性炎性反應(yīng)可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)展,抗原呈遞過程的延長(zhǎng)和淋巴細(xì)胞活化可能導(dǎo)致內(nèi)源性共刺激因子的產(chǎn)生,這種內(nèi)源性信號(hào)傳導(dǎo)可能與細(xì)胞的轉(zhuǎn)化有關(guān)[12-14]。 因此,自身免疫和慢性炎性反應(yīng)可能導(dǎo)致腫瘤,尤其是惡性血液病的發(fā)展。 另一個(gè)重要方面是炎性細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞可能共有幾種細(xì)胞表面抗原,可在白細(xì)胞表面以及癌細(xì)胞中檢測(cè)到。 這些細(xì)胞表面脫落的腫瘤相關(guān)抗原以可溶形式出現(xiàn),并且很容易在患者的血清中檢測(cè)到[15-16]。 有研究發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中CA125 和CA199 產(chǎn)生增加[17],在SLE 合并漿膜炎的患者中檢測(cè)到血清可溶性CA125 濃度升高[18]。 然而,關(guān)于腫瘤相關(guān)抗原參與SLE 相關(guān)性的研究較少。 本研究通過比較SLE 患者腫瘤標(biāo)志物與健康對(duì)照組的差異,表明腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平對(duì)SLE 診斷有輔助參考意義。

CEA 在炎性細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的表面有增加的可能[19]。 本研究發(fā)現(xiàn),SLE 患者CEA 水平與健康對(duì)照組相比無明顯差異。 SLE 患者的血清CEA 水平與CA125、CA199、CA153 水平相關(guān),但與SLE 疾病活動(dòng)度SLEDAI 評(píng)分無關(guān)。 CA125 是黏蛋白家族的蛋白質(zhì),在細(xì)胞黏附、增殖和凋亡中起作用。 有研究描述了SLE 患者腹腔積液出現(xiàn)CA125 水平升高[20],且CA125 與SLE 漿膜炎的診斷有良好的相關(guān)性,可以作為一種有用的血清標(biāo)志物輔助診斷和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)性紅斑狼瘡漿膜炎[18]。 本研究發(fā)現(xiàn)SLE 患者血清CA125 水平明顯升高,并且與SLEDAI 評(píng)分、抗dsDNA 抗體明顯相關(guān),可以輔助診斷SLE 及疾病的活動(dòng)度。 CA 199 作為E-選擇蛋白配體起作用,它參與癌細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞黏附。 炎性反應(yīng)可以增加CA199的表達(dá),研究表明SLE、系統(tǒng)性硬化癥、炎性肌病等風(fēng)濕性疾病可能會(huì)增加其水平[21]。 本研究中SLE 患者CA199 水平較健康對(duì)照組明顯升高,且與SLE 的SLEDAI 評(píng)分呈正相關(guān)性。 CA153 是一種參與轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞黏附和T 細(xì)胞遷移的蛋白質(zhì)[22-23]。 本研究發(fā)現(xiàn),與健康對(duì)照組比較,SLE 患者CA153 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 此外,該標(biāo)志物與SLE 的SLEDAI 評(píng)分亦未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。

表2 SLE 患者不同亞組補(bǔ)體和血清免疫球蛋白水平比較 ()

表3 SLE 患者不同亞組患者抗dsDNA 抗體及腫瘤標(biāo)志物水平比較 ()

SLE 最重要的治療目標(biāo)之一為緩解患者全身癥狀及各器官表現(xiàn),明確SLE 緩解期對(duì)于狼瘡的基礎(chǔ)、臨床流行病學(xué)研究、臨床試驗(yàn)以及臨床實(shí)踐均至關(guān)重要[24]。 本研究發(fā)現(xiàn)血清免疫球蛋白、補(bǔ)體及CA125和CA199 在SLE 的活動(dòng)期和緩解期差異明顯,可輔助臨床醫(yī)師確定患者疾病的活動(dòng)狀態(tài)。

綜上,SLE 患者腫瘤標(biāo)志物有升高的可能,但這些標(biāo)志物的升高并不一定表示存在腫瘤可能。 在SLE患者中CA125 和CA199 水平可能出現(xiàn)較大幅度的升高,對(duì)SLE 的診斷及疾病活動(dòng)程度的判斷有一定幫助,但尚需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本進(jìn)行臨床研究及RCT 研究證實(shí)。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

龍潔:資料搜集整理,實(shí)施研究過程,分析試驗(yàn)數(shù)據(jù),統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,論文撰寫;周璐:資料搜集整理,實(shí)施研究過程;魏萌:設(shè)計(jì)研究方案,論文修改