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    淋巴結(jié)比率用于Ⅲ期直腸癌患者的預(yù)后評(píng)價(jià)

    2020-04-18 02:18:50趙哲明裴俊鵬姜洪磊張春東金俊哲戴冬秋
    關(guān)鍵詞:生存率直腸癌淋巴結(jié)

    趙哲明,裴俊鵬,姜洪磊,張春東,金俊哲,戴冬秋

    (中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院胃腸外科,沈陽(yáng) 110032)

    直腸癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1]。淋巴結(jié)狀態(tài)是評(píng)估直腸癌患者預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素之一,對(duì)指導(dǎo)患者術(shù)后治療有重要意義。美國(guó)癌癥聯(lián)盟/國(guó)際抗癌聯(lián)盟(American joint committee on cancer/union for international cancer comtrol,AJCC/UICC)的N分期系統(tǒng),是基于陽(yáng)性淋巴結(jié)(positive lymph nodes,pLN)的絕對(duì)數(shù)進(jìn)行分期。目前,該系統(tǒng)的精準(zhǔn)性仍存爭(zhēng)議[2-3]。有研究[4-5]表明,pLN與淋巴結(jié)檢取總數(shù)(dissected lymph nodes,DLNs)呈顯著相關(guān)性,并且DLNs不足時(shí)容易導(dǎo)致pLN檢出率下降,產(chǎn)生分期偏移現(xiàn)象。在此背景下,有學(xué)者[3,6-7]又提出基于陽(yáng)性淋巴結(jié)比率(lymph nodes positive rate,LNR)和陽(yáng)性淋巴結(jié)對(duì)數(shù)比率(log odds of positive lymph nodes,LODDS)2種淋巴結(jié)分期方法。本研究擬評(píng)價(jià)以上3種淋巴結(jié)分期方法對(duì)新輔助放療后的Ⅲ期直腸癌患者生存預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性,以確定最佳的淋巴結(jié)分期方法。

    1 材料與方法

    1.1 一般資料

    回顧性分析美國(guó)國(guó)立癌癥研究所監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)部分直腸癌患者的臨床數(shù)據(jù)。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)收集并公布基于人群的癌癥登記處的癌癥發(fā)病率、患病率和生存率數(shù)據(jù),約占美國(guó)總?cè)丝诘?6%。從SEER的數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選從2004年至2009年行新輔助放療后的Ⅲ期直腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)直腸腺癌;(2)分期信息完整;(3)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;(4)手術(shù)切除;(5)術(shù)前行新輔助放療;(6)原發(fā)部位在直腸,且為唯一腫瘤;(7)已知總生存時(shí)間和死因。排除僅行局部腫瘤切除或無(wú)法獲得詳細(xì)病理信息的病例。

    1.2 淋巴結(jié)分期方法

    根據(jù)第8版UICC/AJCC基于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量(N分期)將患者分為4組:N0,無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(本研究未納入);N1a,1個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié);N1b,2~3個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié);N2a,4~6個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié);N2b,≥7個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)。LNR分期方法根據(jù)ROSENBERG等[3]的臨界值分為4組:0.01≤LNR1< 0.18;0.18≤ LNR2<0.42;0.42≤ LNR3<0.70;LNR4≥0.70。LODDS分期方法采用WANG等[6]的臨界值,分為4組:LODDS0<-2.2(本研究未納入);-2.2≤ LODDS1 < -1.1;-1.1 ≤ LODDS2 < 0.0;0.0 ≤LODDS3 < 1.1;LODDS4 ≥ 1.1。由于本研究納入人群為 Ⅲ 期直腸癌患者,排除沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。因此,N分期中缺失N0亞組,LODDS分期缺失LODDS0亞組。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    根據(jù)壽命表法計(jì)算5年總生存率,并用log-rank檢驗(yàn)評(píng)估組間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,利用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線。所有在單變量分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的參數(shù)都納入多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型中,以確定預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素。3種分期方法分別納入,避免各分期方法之間相互干擾:第1步只將N分期納入,第2步將LNR分期納入,第3步再將LODDS分期納入。似然比χ2檢驗(yàn)用于評(píng)估組間同質(zhì)性,線性趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)用來(lái)比較各分期系統(tǒng)間辨別能力和單調(diào)性,數(shù)值越大表明對(duì)應(yīng)模型的同質(zhì)性、辨別力和單調(diào)性越好。利用受試者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲線 計(jì)算曲線下面積(area under the curve,AUC),利用AUC和Akaike信息標(biāo)準(zhǔn)(akaike information ceiterion,AIC)比較不同分期方法預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性(圖1)。AUC=0.5表示沒(méi)有預(yù)測(cè)能力,AUC=1表示具有完全區(qū)分能力。通常,具有低AIC值的預(yù)測(cè)模型表示更好的模型擬合,而高AUC值表示模型具有更好的區(qū)分能力。所有分析均使用SPSS 22.0和R 3.5.1軟件進(jìn)行分析。雙尾檢驗(yàn)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    圖1 ROC曲線Fig.1 ROC curve

    2 結(jié)果

    2.1 病理特征

    共9 616例患者符合納入條件,包括5 477例男性(57.0%),中位年齡為47歲(28~74)。淋巴結(jié)檢取數(shù)和陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)分別為17.4±7.9和4.4±4.9,淋巴結(jié)檢取不充足(n< 12)的患者2 817例(29.3%)。T2期和T3期患者分別為14.6%和70.7% 。在單因素分析中,診斷年齡、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤的大小、T分期、淋巴結(jié)檢取數(shù)是否充足,以及3種淋巴結(jié)分期方法都與患者總生存率顯著相關(guān),有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P< 0.05),見(jiàn)表1、2。

    2.2 3種淋巴結(jié)分期方法與患者生存率的關(guān)系

    3種淋巴結(jié)分期方法作為分類變量的Kaplan-Meier生存分析(圖2)顯示,隨著分期的遞增,3種分期系統(tǒng)患者的5年生存率都逐漸下降。3種分期系統(tǒng)中,各亞組的5年生存率之間差異都有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。創(chuàng)建LODDS與陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)或陽(yáng)性淋巴結(jié)比率間關(guān)系的散點(diǎn)圖(圖3)。LODDS值隨著LNR的增加而增加,表明LODDS和LNR之間關(guān)系密切。當(dāng)LNR為1時(shí),LODDS分期具有異質(zhì)性,表明LNR在1附近時(shí),相同的LNR分期的患者具有不同的存活率。

    表1 臨床病理基線資料及單因素生存分析Tab.1 Baseline clinicopathological data and univariate survival analysis

    表2 三步法多因素分析對(duì)比各淋巴結(jié)分期系統(tǒng)Tab.2 Three-step multi-factor analysis and comparison of lymph node staging systems

    圖2 3種分期方法Kaplan-Meier曲線Fig.2 Kaplan-Meier curve of three staging methods

    圖3 散點(diǎn)圖Fig.3 Scatter plot

    2.3 3種淋巴結(jié)分期方法的預(yù)后準(zhǔn)確性比較

    采用線性趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)評(píng)估各分期方法中梯度的辨別能力和單調(diào)性,采用似然比χ2檢驗(yàn)評(píng)估同質(zhì)性,采用AIC值和AUC值比較各系統(tǒng)之間的預(yù)后能力。檢取淋巴結(jié)總數(shù)是否充足對(duì)于患者的5年總生存率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P< 0.05)。據(jù)此,本研究將患者分成2組,分別為淋巴結(jié)檢取不充足組(n< 12)和淋巴結(jié)檢取充足組。當(dāng)將LNR和LODDS作為連續(xù)變量時(shí),無(wú)論淋巴結(jié)檢取數(shù)是否充足,LNR與LODDS都有良好的預(yù)測(cè)預(yù)后的能力(表3)。而將LNR和LODDS作為分類變量時(shí),無(wú)論淋巴結(jié)檢取數(shù)是否充足,LNR分期方法都有更高的AUC、線性趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)值和似然比χ2檢驗(yàn)值,以及更低的AIC值,表明LNR分期方法的亞組間同質(zhì)性、辨別力和單調(diào)性更好,具有更好的模型擬合及區(qū)分能力,能夠更精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。在總?cè)巳褐?,LNR和LODDS分期方法均優(yōu)于N分期。當(dāng)淋巴結(jié)檢取數(shù)不充足時(shí),LNR分期方法具有比N分期更高的AUC、線性趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)值和似然比χ2檢驗(yàn)值,更低的AIC值,表明當(dāng)淋巴結(jié)檢取總數(shù)不充足時(shí),LNR分期方法在預(yù)測(cè)預(yù)后方面強(qiáng)于N分期方法。

    3 討論

    淋巴結(jié)狀態(tài)是預(yù)測(cè)直腸癌患者預(yù)后及制定術(shù)后治療方案的關(guān)鍵因素[8]。目前,第8版AJCC/UICC的N分期仍然是應(yīng)用最廣泛的淋巴結(jié)分期方法,但該分期方法的精確性仍值得商榷[2-3]。有研究[9]表明,pN與DLNs有明顯的相關(guān)性,而DLNs受外科醫(yī)生技能、區(qū)域淋巴結(jié)實(shí)際數(shù)量、淋巴結(jié)清掃及檢取數(shù)的影響。LNR分期系統(tǒng)綜合考慮了pLNs和DLNs因素,被認(rèn)為是新輔助放療后直腸癌患者重要預(yù)后因素[10-12]。有研究[5]認(rèn)為,LNR亦具有局限性,即當(dāng)所有DLNs都發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí),相同LNR值的患者總生存率有異質(zhì)性。LODDS在胃癌和乳腺癌中已被證明受DLNs的影響更小,能有效降低分期偏移[13-14]。PERSIANI等[6]證明LODDS是結(jié)腸癌一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素,其比pN和LNR分期方法更能準(zhǔn)確地評(píng)估結(jié)腸癌患者預(yù)后,且受DLNs的影響更小,能夠進(jìn)一步降低分期偏移。

    表3 基于總?cè)巳杭傲馨徒Y(jié)檢取數(shù)是否充足對(duì)比各淋巴結(jié)分期系統(tǒng)Tab.3 Comparison of lymph node staging systems based on the total population and the adequacy of lymph node detection

    本研究利用AIC值和AUC值評(píng)估當(dāng)前3種淋巴結(jié)分期方法的相對(duì)判別能力。當(dāng)淋巴結(jié)狀態(tài)作為連續(xù)變量時(shí),LNR與LODDS具有相似的預(yù)測(cè)預(yù)后能力,且不受DLNs數(shù)量的影響。而當(dāng)淋巴結(jié)狀態(tài)作為分類變量時(shí),LNR分期方法表現(xiàn)最佳,截?cái)嘀担╟utoff值)是造成這種差異的主要原因。不同的研究者使用不同的統(tǒng)計(jì)方法,用來(lái)確定每個(gè)淋巴結(jié)分期方法的理想cut-off值。例如,SONG等[15]利用log-rank統(tǒng)計(jì)方法、ROSENBERG等[3]利用分類和回歸樹(shù)技術(shù)、BERGER等[9]利用四分位數(shù)法、KORNPRAT等[16]利用ROC統(tǒng)計(jì)方法以及WANG等[6]利用X-tile程序。以上是計(jì)算cut-off值的代表性方法,cut-off值的多樣性,制約著其在臨床上的應(yīng)用。因此,最佳cut-off值若能達(dá)成共識(shí),對(duì)于臨床應(yīng)用極其重要。導(dǎo)致cut-off值異質(zhì)性的原因有很多,SPOLVERATO等[17]認(rèn)為,不同的統(tǒng)計(jì)方法、數(shù)據(jù)類型和淋巴結(jié)檢取的數(shù)量差異可以部分地解釋異質(zhì)性來(lái)源。因此,最好將淋巴結(jié)狀態(tài)設(shè)定為連續(xù)變量,以揭示其真實(shí)的預(yù)測(cè)能力。

    除淋巴結(jié)狀態(tài)外,淋巴結(jié)檢取數(shù)是否充足亦被證實(shí)是影響直腸癌患者預(yù)后的重要因素之一[18]。NCCN指南推薦,為了進(jìn)行準(zhǔn)確的分期,淋巴結(jié)檢取數(shù)應(yīng)至少12枚,本研究中淋巴結(jié)檢取不充分的患者占29.3%。因此,本研究基于淋巴結(jié)檢取是否充足進(jìn)行了亞組分析,以研究不同淋巴結(jié)分期方法預(yù)測(cè)預(yù)后的精準(zhǔn)性。當(dāng)作為分類變量分析時(shí),無(wú)論被檢淋巴結(jié)是否充足,LNR都是最佳預(yù)后模型,LODDS次之,N分期較差。當(dāng)作為連續(xù)變量進(jìn)行分析時(shí),無(wú)論淋巴結(jié)檢取數(shù)是否充足,LNR與LODDS分期方法預(yù)測(cè)預(yù)后的精準(zhǔn)性相近??紤]到新輔助治療可能會(huì)減少淋巴結(jié)檢取總數(shù),從而影響淋巴結(jié)分期系統(tǒng)的準(zhǔn)確性[19]。因此,對(duì)于Ⅲ期新輔助放療后行直腸癌手術(shù)的患者而言,LNR分期方法是潛在的預(yù)測(cè)預(yù)后最可靠的淋巴結(jié)分期方法。

    本研究亦存在一定的局限性。首先,本研究是基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的一項(xiàng)回顧性研究。其次,SEER數(shù)據(jù)庫(kù)缺乏一些重要的臨床信息,包括新輔助治療的完整信息,手術(shù)方式和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的具體位置等。而此研究的樣本量大、隨訪時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn),又可以部分彌補(bǔ)此類缺陷。

    綜上,LNR分期方法有望成為AJCC/UICC分期系統(tǒng)中 N分期的補(bǔ)充或替代的淋巴結(jié)分期方法,其可以更加精準(zhǔn)預(yù)測(cè)新輔助放療后Ⅲ期直腸癌術(shù)后患者預(yù)后信息,從而為患者術(shù)后進(jìn)一步治療制定方案提供重要依據(jù)。但是,在LNR分期方法中,最佳cutoff 值仍需要進(jìn)一步確認(rèn)并達(dá)成共識(shí)。

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