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    PI3K和VEGF-C在口腔頜面部淋巴管畸形中的表達

    2020-04-18 00:54:48宋柏璇于麗趙振坤趙志國王秋旭
    中國醫(yī)科大學學報 2020年2期
    關鍵詞:兔抗人淋巴管淋巴

    宋柏璇,于麗,趙振坤,趙志國,王秋旭

    (1.中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院口腔頜面外科,沈陽 110004;2.遼陽市中心醫(yī)院口腔科,遼寧 遼陽 111009;3.杭州口腔醫(yī)院特診科,杭州 310012;4.中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院病理科,沈陽 110004)

    淋巴管畸形是由淋巴管擴張形成的大小不等的囊腔,其病理性質歷來是眾多學者的關注熱點,其中以畸形和腫瘤學說最具有代表性[1]。前者認為淋巴管畸形是一種發(fā)育畸形,由淋巴管先天性發(fā)育異常或淋巴管后天受外界刺激擴張而成;后者認為淋巴管畸形是一種良性腫瘤,由淋巴管內皮細胞異常增殖而成。研究[2]發(fā)現(xiàn),淋巴管畸形的淋巴管內皮細胞具有高度增殖潛力,注射到小鼠體內時可形成淋巴管畸形樣病變。在國際脈管性疾病研究學會分類中,淋巴管畸形未被認為是腫瘤[3]。研究發(fā)現(xiàn)[4-8],磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)介導的PI3K/AKT信號通路及血管內皮生長因子-C(vascular endothelial growth factor-C,VEGF-C)參 與腫瘤淋巴管生成。本研究通過應用免疫組化SP法檢測淋巴管畸形組織及正常淋巴組織標本中PI3K和VEGF-C的表達情況,探討PI3K和VEGF-C在口腔頜面部淋巴管畸形中的表達。

    1 材料與方法

    1.1 標本來源

    淋巴管畸形組織來源于中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院2009年至2014年間手術治療的淋巴管畸形患者,共35例,其中以頰部、腮腺、頜頸部多見,占總量的85.71%,均經病理證實為淋巴管畸形。正常淋巴組織從腮腺及頜下腺病變組織中分離而來,共10例,經HE染色后確定為正常淋巴組織。

    1.2 方法

    兔抗人VEGF-C抗體、兔抗人PI3K p110α抗體,購自武漢博士德有限公司。

    將35例淋巴管畸形組織和10例正常淋巴組織于切片機上做4 μm的連續(xù)切片。切片用二甲苯脫蠟2次,依次置于95%、80%、70%乙醇中脫苯。采用高壓修復抗原。用3%過氧化氫浸泡,以滅活內源性過氧化物酶。加入一抗(兔抗人VEGF-C抗體、兔抗人PI3K p110α抗體)和通用型二抗,在37 ℃水浴箱中孵育,每次孵育后PBS沖洗。二氨基聯(lián)苯胺顯色,蘇木素輕度復染,常規(guī)脫水、透明、封片,鏡檢。分別用PBS代替2種一抗作為陰性對照。

    1.3 結果判定

    免疫組化以細胞質和細胞膜中出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性表達。按照陽性細胞所占比例分別記1~4分:1分,<25%;2分,25%~<50%;3分,50%~<75%;4分,≥75%。按染色強度分別記0~3分:0分,陰性,不著色;1分,弱陽性,淺棕色;2分,陽性,棕黃色;3分,強陽性,棕褐色。二者相乘,0~1分為陰性,2~12分為陽性。染色結果由2名高年資病理醫(yī)生獨立進行判定。

    1.4 統(tǒng)計學分析

    采用SPSS 20.0軟件進行分析。PI3K、VEGF-C在淋巴管畸形和正常淋巴組織中陽性表達率的比較采用χ2檢驗;PI3K、VEGF-C在淋巴管畸形中的相關性采用Spearman相關分析。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結果

    免疫組化結果表明,PI3K、VEGF-C位于細胞質及細胞膜中,在淋巴管畸形組織中高度表達(圖1)。

    圖1 淋巴管畸形組織中PI3K和VEGF-C陽性表達 ×200Fig.1 Positive expression of PI3K and VEGF-C in lymphatic malformations ×200

    淋巴管畸形組織中,PI3K的陽性表達率為80.00%(28/35),VEGF-C的陽性表達率為88.57%(31/35);正常淋巴組織中,PI3K和VEGF-C的陽性表達率均為0%(0/10)。淋巴管畸形組織中PI3K、VEGF-C的陽性表達率明顯高于正常淋巴組織(χ2=17.910,P< 0.05;χ2=24.487,P< 0.05)。

    淋巴管畸形組織,PI3K與VEGF-C的陽性表達呈正相關(r=0.495,P< 0.05)。

    3 討論

    PI3K是一種異二聚體,由PIK3CA基因編碼的p110α催化亞基和PI3KR1編碼的調節(jié)亞基(p85)組成[7]。PI3K介導的PI3K/AKT信號通路是細胞內重要的信號傳導通路之一,調控多種細胞活動。PI3K/AKT信號通路是近年來研究的熱點通路,在人類多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。研究[6,8-11]還發(fā)現(xiàn),該通路參與腫瘤血管及腫瘤淋巴管生成,促進腫瘤的遠處轉移。VEGF-C是VEGF家族的重要成員,是重要的淋巴管生成因子之一,在腫瘤組織中高度表達。許多臨床研究[12]顯示,VEGF-C表達水平與淋巴結轉移呈正相關。VEGF-C可與淋巴管內皮細胞上表達的酪氨酸激酶受體VEGFR-3結合,促進淋巴管的增殖,從而誘導腫瘤淋巴管的生成和淋巴轉移[7]。

    目前關于VEGF-C與腫瘤淋巴管生成及轉移的研究較多,而關于PI3K/AKT與腫瘤淋巴管生成及轉移的研究較少。近年來研究[11,13]發(fā)現(xiàn),PI3K介導的PI3K/AKT信號通路可被上游分子激活,通過作用下游底物分子促進VEGF-C的表達及分泌。研究[11]發(fā)現(xiàn),纖維蛋白的額外結構域A可能通過PI3K/AKT信號通路上調結直腸癌中VEGF-C的表達,從而誘導腫瘤淋巴管生成。在單側輸尿管梗阻誘導的腎淋巴管生成中,發(fā)現(xiàn)巨噬細胞通過C-C基序趨化因子受體2(C-C motif chemokine receptor 2,CCR2)激活PI3KAKT-mTOR信號傳導以介導缺氧誘導因子-1α表達,然后驅動VEGF-C表達以促進淋巴管生成[13]。然而現(xiàn)階段人們對 PI3K介導的PI3K/AKT信號通路及VEGF-C如何促進腫瘤淋巴管生成及淋巴轉移仍存在許多未知,并且兩者之間的具體作用機制仍不清楚,期待對該通路進行深入的研究。

    本研究從分子水平檢測淋巴管畸形和正常淋巴組織中PI3K、VEGF-C表達情況,發(fā)現(xiàn)在淋巴管畸形組織及正常淋巴組織中PI3K、VEGF-C陽性表達存在顯著差異,提示PI3K、VEGF-C與淋巴管畸形內皮細胞增殖有關。淋巴管畸形組織中,PI3K、VEGF-C陽性表達存在相關性,提示在淋巴管畸形中PI3K 介導PI3K/AKT 信號通路被上游分子激活,通過下游分子作用促進 VEGF-C 表達及分泌,共同參與淋巴管畸形的發(fā)生及發(fā)展。本研究表明,PI3K和VEGF-C的異常表達可能與淋巴管畸形的發(fā)生、發(fā)展有關,可作為淋巴管畸形病因學研究的指標之一。

    迄今為止,淋巴管畸形的發(fā)病機制及病理性質尚不明確。臨床上可表現(xiàn)為一個孤立的病灶或彌漫性病灶,或作為混合血管病灶的一部分,或作為各種過度生長綜合征重要的并發(fā)癥,常伴有外觀及功能的改變。手術及硬化劑治療可以改善患者的局部癥狀和外觀,但完全緩解較為罕見[14]。目前對淋巴管畸形病因學的研究仍很膚淺,所以,該領域仍存在大量的未知問題有待進一步深入研究和解決。通過對淋巴管畸形發(fā)病機制的研究,尋找更好的治療方法,進而改善患者預后。

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