阿爾茲海默病因及發(fā)病機(jī)制分析

朱靜怡

摘 要：阿爾茲海默病是一種常見的退行性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，臨床上主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能和記憶力的嚴(yán)重減退，然而其發(fā)病機(jī)制目前尚不完全明確。本文接下來將主要從Aβ蛋白、Tau蛋白、興奮性氨基酸和膽堿能神經(jīng)元四個(gè)方面簡要闡釋其和AD發(fā)病的作用。

關(guān)鍵詞：阿爾茲海默病;發(fā)病機(jī)制;Aβ蛋白;Tau蛋白

由于人口老齡化問題的日益嚴(yán)重，阿爾茲海默（Aizheimer's disease，AD）的患病率也在逐漸升高，威脅著人們的生活與健康，于是，對于阿爾茲海默的治療也成為了國內(nèi)外的熱點(diǎn)課題，而對于治療而言，發(fā)病機(jī)制的研究成為了重中之重。阿爾茲海默的發(fā)病機(jī)制尚不明晰，治療藥物進(jìn)展也停滯不前，本文將主要對阿爾茲海默的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行簡要的闡釋。

1 Aβ蛋白和AD的發(fā)生

Aβ蛋白是一種沉積于神經(jīng)細(xì)胞外的淀粉樣蛋白，正常機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的Aβ蛋白可以通過相應(yīng)的清除機(jī)制得到及時(shí)的清除，但是在AD患者的尸檢標(biāo)本可以看到較多的由這種蛋白沉積形成的老年斑。Aβ蛋白沉積和AD的發(fā)生有著密切的關(guān)系。多種研究認(rèn)為[1]Aβ蛋白可以通過氧化損傷、細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度過度升高等機(jī)制帶來的神經(jīng)毒性直接的引起神經(jīng)細(xì)胞的損傷，甚至引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡。Aβ蛋白和認(rèn)知功能減退的關(guān)系也被動物模型證實(shí)了，Prakash A等人[2]將Aβ蛋白注射入大鼠腦室內(nèi)觀察到大鼠的記憶功能明顯減退，這種減退和線粒體的氧化損傷有關(guān)，而應(yīng)用氧化保護(hù)劑之后，實(shí)驗(yàn)鼠的記憶功能得到明顯的改善。Aβ蛋白參與AD發(fā)生和發(fā)展的另外一個(gè)重要證據(jù)是在AD尚未出現(xiàn)臨床表現(xiàn)時(shí)，機(jī)體內(nèi)已經(jīng)存在異常的Aβ蛋白。Hannah Stocker等人[3]發(fā)現(xiàn)血漿中存在異常折疊的Aβ蛋白的個(gè)體其在14年的隨訪中發(fā)生AD的概率是對照組的23倍，該研究不僅證實(shí)了Aβ蛋白可以用于AD的早期診斷，也側(cè)面反映了Aβ蛋白在AD發(fā)病早期的重要價(jià)值。

2 Tau蛋白和AD的發(fā)展

Tau蛋白是機(jī)體神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)正常存在的微管相關(guān)蛋白，生理狀態(tài)下，磷酸化的Tau蛋白可以和微管結(jié)合，協(xié)助維持微管的穩(wěn)定，在神經(jīng)細(xì)胞的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和信息傳遞之間發(fā)揮著重要的作用，然而過度磷酸化的Tau蛋白則降低了和微管結(jié)合的能力，從而在細(xì)胞內(nèi)異常的沉積并相互纏結(jié)，形成光鏡下可見的神經(jīng)纖維纏結(jié)。在AD患者的神經(jīng)細(xì)胞中我們可以觀測到較多的神經(jīng)元纖維的纏結(jié)。Tau蛋白引起的神經(jīng)毒性不僅可以加速AD患者認(rèn)知功能的減退，而且還和患者的壽命相關(guān)，Atsushi Aoyagi等人[4]研究發(fā)現(xiàn)在80歲以上的患者其神經(jīng)組織內(nèi)的Tau蛋白的數(shù)量是明顯較少的，該研究認(rèn)為Tau蛋白在細(xì)胞內(nèi)的豐度是和AD患者壽命負(fù)相關(guān)。研究顯示Tau蛋白可以在神經(jīng)細(xì)胞之間進(jìn)行傳遞，引起更多的神經(jīng)元出現(xiàn)功能障礙，導(dǎo)致疾病的擴(kuò)散，這也是AD患者認(rèn)知功能進(jìn)行性減退的重要原因之一，而這種擴(kuò)散的具體機(jī)制尚不十分明確，有研究顯示[5]Tau蛋白可以通過細(xì)胞內(nèi)吞作用被周圍細(xì)胞攝取，進(jìn)而產(chǎn)生類似朊蛋白的作用導(dǎo)致作為細(xì)胞被“感染”，從而導(dǎo)致病情在神經(jīng)組織間的播散。Tau蛋白并不是單獨(dú)作用于AD的發(fā)生和發(fā)展，研究顯示[6]Aβ蛋白可以促進(jìn)Tau蛋白在細(xì)胞內(nèi)的沉積加速AD的發(fā)生。然而Aβ蛋白和Tau蛋白的相互作用在AD發(fā)病過程中的具體意義目前仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3 興奮性氨基酸與AD的發(fā)生

谷氨酸是機(jī)體中重要地興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在神經(jīng)細(xì)胞之間的信息傳遞中發(fā)揮著重要作用，神經(jīng)細(xì)胞持續(xù)而異常的興奮可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞不可逆的損傷。對AD患者的研究顯示，這些患者體內(nèi)的谷氨酸能神經(jīng)元數(shù)量明顯減少，并且這種減少和患者認(rèn)知功能的損傷相關(guān)。Richard Cowburn等人[7]研究發(fā)現(xiàn)AD患者神經(jīng)元谷氨酸能突觸前元件（谷氨酸攝取位點(diǎn)）明顯減少，而突觸后元件（NMDA受體）未見明顯異常。美金剛作為谷氨酸受體拮抗劑廣泛用于AD患者的治療，能夠明顯的緩解AD患者的癥狀，美金剛主要用于拮抗NMDA受體的過度激活，防止Ca2+過度內(nèi)流導(dǎo)致的細(xì)胞毒性作用。

4 膽堿能神經(jīng)元損傷與AD發(fā)生

膽堿能神經(jīng)元相關(guān)功能的減退是AD發(fā)生的另外一個(gè)比較重要的原因，在AD患者中觀察到了明顯的前腦基底節(jié)膽堿能神經(jīng)元的丟失。膽堿能神經(jīng)元在認(rèn)知過程中的作用也通過阻斷乙酰膽堿受體引起實(shí)驗(yàn)動物出現(xiàn)認(rèn)知下降得到了證實(shí)[8]。膽堿類遞質(zhì)的合成障礙和受體功能障礙都參與了AD的發(fā)生和發(fā)展，而當(dāng)前臨床上用于治療早期AD的常用藥物鹽酸多奈哌齊正是通過補(bǔ)充神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿的水平從而改善認(rèn)知的。然而也有研究認(rèn)為膽堿能系統(tǒng)和谷氨酸能系統(tǒng)的功能障礙對于AD的發(fā)生并不是獨(dú)立的而是相互作用的[9]。

5 總結(jié)

目前，AD的臨床治療依然未取得突破性成果，除本文描述的發(fā)病機(jī)制外，依然存在諸如病毒學(xué)說、炎癥反應(yīng)學(xué)說、線粒體功能紊亂學(xué)說等等，這些機(jī)制也在一定程度上參與了AD的發(fā)生和發(fā)展，因此AD的發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步的深入探究，指導(dǎo)臨床藥物研發(fā)。

參考文獻(xiàn)：

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