胰腺癌主要危險因素及其作用機制研究

趙霓姍

摘要：胰腺癌是消化系統(tǒng)中惡性程度極高的腫瘤，其發(fā)病機制目前尚不清楚，一般認(rèn)為是多種因素共同作用的結(jié)果。胰腺癌早期無特異性表現(xiàn)，臨床診斷較為困難，多數(shù)患者確診時已處于晚期，治療效果不佳，預(yù)后往往較差。因此早期診斷和治療是改善患者預(yù)后的最根本途徑，重視胰腺癌的危險因素，進(jìn)行一級預(yù)防意義重大。本文主要對胰腺癌的主要危險因素及其在胰腺癌發(fā)病機制中的作用進(jìn)行綜述，旨在為臨床預(yù)防胰腺癌提供參考。

關(guān)鍵詞：胰腺癌;危險因素;一級預(yù)防

中圖分類號：R735.9? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.03.017

文章編號：1006-1959（2020）03-0056-03

Study on the Main Risk Factors and Mechanism of Pancreatic Cancer

ZHAO Ni-shan

（Department of Pathology，the Fourth Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650031，Yunnan，China）

Abstract：Pancreatic cancer is a highly malignant tumor in the digestive system. The pathogenesis of pancreatic cancer is currently unknown. Pancreatic cancer has no specific manifestations at an early stage， and clinical diagnosis is difficult. Most patients are in advanced stage when diagnosed， the treatment effect is poor， and the prognosis is often poor. Therefore， early diagnosis and treatment is the most fundamental way to improve the prognosis of patients. It is of great significance to pay attention to the risk factors of pancreatic cancer and carry out primary prevention. This article reviews the main risk factors of pancreatic cancer and its role in the pathogenesis of pancreatic cancer， and aims to provide a reference for clinical prevention of pancreatic cancer.

Key words：Pancreatic cancer;Risk factors;Primary prevention

胰腺癌（pancreatic cancer，PC）是一種高度侵襲性的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，在腫瘤相關(guān)死因中居第4位，患者5年生存率<8%[1]。胰腺癌位列我國男性惡性腫瘤發(fā)病率第8位，人群惡性腫瘤死亡率第5位[2]。由于缺乏特異性癥狀，胰腺癌早期診斷手段有限，大部分患者確診時已處于晚期，往往已錯過最佳治療時機，預(yù)后較差。胰腺癌的病因和發(fā)病機制尚未明確，目前研究認(rèn)為，長期吸煙、高齡、高脂飲食、體質(zhì)量指數(shù)超標(biāo)、慢性胰腺炎或伴發(fā)糖尿病等是胰腺癌可能的非遺傳性危險因素，同時家族遺傳是胰腺癌的高危因素，大約10%胰腺癌具有家族遺傳性[3]。本文主要對吸煙、炎癥、糖尿病、幽門螺桿菌感染、肥胖等胰腺癌的主要危險因素及其在胰腺癌發(fā)病機制中的作用進(jìn)行綜述，旨在幫助臨床識別胰腺癌的危險因素，有針對性的進(jìn)行一級預(yù)防，從而降低人群發(fā)病率。

1吸煙

吸煙是胰腺癌的獨立危險因素之一。Bosetti C等[4]研究發(fā)現(xiàn)，與非吸煙者相比，吸煙者發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險高達(dá)2倍，并且隨著吸煙量（≥35支/d）和吸煙時間的增加，風(fēng)險也隨之增加。但該風(fēng)險可隨著戒煙時間的增加而降低：戒煙20年后，胰腺癌的患病風(fēng)險與從不吸煙者的基本相同。煙草中的主要致癌物質(zhì)為尼古丁，可替寧是尼古丁的主要代謝產(chǎn)物，故血液中可替寧的濃度可以作為吸煙或二手煙的客觀監(jiān)測指標(biāo)。Yuan C等[5]根據(jù)血液中可替寧的濃度將胰腺癌患者分為三組，發(fā)現(xiàn)可替寧水平較高的患者生存率較低，但生存率與戒煙時間無關(guān)，吸煙者和從未吸煙者的生存率相似。Herman PC等[6]在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)尼古丁通過激活A(yù)KT-ERK-MYC信號通路，抑制GATA6啟動子的活性，減少GATA6蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)腺泡去分化和致癌基因KRAS的過度活化，說明尼古丁在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用?？傊?，胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險與累計煙草接觸量（吸煙量、二手煙霧接觸量等）呈正相關(guān)，戒煙是降低胰腺癌發(fā)病風(fēng)險的途徑之一。吸煙或暴露于煙草環(huán)境中時，煙草的主要致癌成分尼古經(jīng)呼吸道被人體吸收，可激活體內(nèi)相關(guān)信號通路調(diào)控細(xì)胞生長，活化KRAS基因，進(jìn)而誘發(fā)胰腺癌。

2炎癥

炎癥是機體防御病原微生物時的重要機制，輕微的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致組織的損傷，強烈的炎癥反應(yīng)則可造成組織纖維化、細(xì)胞化生及癌變。研究表明，慢性、未充分治愈的、持續(xù)性的炎癥刺激是腫瘤的觸發(fā)因素之一。慢性胰腺炎被認(rèn)為是胰腺癌的危險因素之一，Kirkegard J等[7]研究發(fā)現(xiàn)，慢性胰腺炎患者確診5年后其胰腺癌的患病風(fēng)險幾乎增加了8倍，但這種相關(guān)性會隨著時間的推移而減弱。Phillips AE等[8]發(fā)現(xiàn)，存在遠(yuǎn)期急性胰腺炎病史的患者比無急性胰腺炎病史的患者平均早4.7年診斷為胰腺癌。大部分胰腺癌患者早期均可檢測到KRAS基因的突變，同時慢性胰腺炎患者存在KRAS基因第12位密碼子突變，KRAS基因突變可使胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞發(fā)生持續(xù)性增值，發(fā)生胰腺上皮內(nèi)瘤變，使腺泡-導(dǎo)管上皮化生，進(jìn)而發(fā)生癌癥相關(guān)的腺泡萎縮，推進(jìn)其從癌前病變轉(zhuǎn)化為侵襲性胰腺癌。而慢性炎癥增加了基因的不穩(wěn)定性，炎癥反應(yīng)可損傷DNA，并導(dǎo)致DNA損傷修復(fù)發(fā)生異常，同時慢性炎癥病程較長，對機體細(xì)胞長期、持續(xù)的刺激導(dǎo)致了損傷的累積，從而極大的增加了腫瘤的發(fā)生風(fēng)險?？傊?，炎癥刺激可增加KRAS基因的突變率，而突變后的KRAS基因可能最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

3糖尿病

Pang Y等[9]研究發(fā)現(xiàn)，既往診斷為糖尿病的患者胰腺癌的風(fēng)險增加了52%，新發(fā)糖尿?。ú〕?3年）患者胰腺癌發(fā)生風(fēng)險高于的既往糖尿病胰腺癌風(fēng)險2.3倍，提示新發(fā)糖尿病可能是胰腺癌的一個臨床表現(xiàn)，而既往糖尿病史胰腺癌的危險因素。也有研究顯示[10，11]，胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險會隨著糖尿病的病程延長而降低，但在糖尿病診斷后的20年或更長的時間里，糖尿病患者發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險仍高于正常人。目前關(guān)于糖尿病誘發(fā)胰腺癌的發(fā)病機制可能為糖尿病患者胰島素水平升高，胰島素樣生長因子1受體活化，導(dǎo)致細(xì)胞的增殖和分化異常，最終發(fā)生腫瘤[12]。另外，糖尿病患者處于長期高血糖狀態(tài)，糖醛還原酶的活性在高血糖的環(huán)境下明顯增強，特異性激活多元醇通路，可導(dǎo)致胰腺癌的發(fā)生[13]。同時，高血糖在低氧環(huán)境下可為腫瘤的生長代謝提供能量，而糖尿病患者體內(nèi)血糖、胰島素、胰高血糖素分泌紊亂，活化相關(guān)受體，可促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生。另一方面，也有研究認(rèn)為胰腺癌可引起新發(fā)糖尿病，其可能的機制為腎上腺髓質(zhì)素（ADM）由體內(nèi)不同類型的細(xì)胞合成，并通過結(jié)合降鈣素受體樣受體（CRLR）和受體活性修飾蛋白（RAMP）家族的成員起作用，ADM由缺氧誘導(dǎo)生成，并在胰腺癌中過表達(dá)，其顯著增加了腫瘤侵襲性。ADM也分布于胰島β細(xì)胞表面，可抑制胰島素分泌[14]，從而誘發(fā)糖尿病。雖然關(guān)于胰腺癌和糖尿病的因果關(guān)系目前尚無統(tǒng)一定論，仍需要更多的臨床研究來證實，但糖尿病和胰腺癌均可造成患者的胰島素和血糖水平異常，如胰島素分泌障礙或胰島素抵抗等。因此，對糖尿病患者進(jìn)行胰腺癌篩查是非常有必要性。

4幽門螺桿菌

幽門螺桿菌（H.pylori，Hp）感染被認(rèn)為是多種消化系統(tǒng)疾病的危險因素。Ai F等[15]認(rèn)為Hp感染是胰腺癌的危險因素之一，CagA-Hp陽性的患者具有較高的危險性。Schulte A[16]等研究發(fā)現(xiàn)Hp血清陽性與胰腺癌沒有顯著的相關(guān)性，但CagA陽性且Hp血清陽性與胰腺癌風(fēng)險降低相關(guān)，而CagA陰性且Hp血清陽性與胰腺癌風(fēng)險增加相關(guān)。該研究認(rèn)為，Hp感染對胰腺癌的影響可能與菌株種類有關(guān)，通過對Hp菌株的干預(yù)或許可降低胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險。Wang Y等[17]研究發(fā)現(xiàn)，西方國家人群Hp陽性和胰腺癌之間無明顯相關(guān)性，而在東方國家，Hp陽性明顯增加了胰腺癌發(fā)病風(fēng)險，且CagA陽性可減少患胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險。Maisonneuve P等[18]研究認(rèn)為，全球Hp感染流行率存在較大差異，同時西方國家4%～25%的胰腺癌可能與Hp感染有關(guān)。上述研究均提示Hp感染與胰腺癌可能存在一定的相關(guān)性，但CagA陽性和胰腺癌的相關(guān)性仍存在爭議，且Hp感染導(dǎo)致胰腺癌發(fā)生的發(fā)病機制也尚未明確?？紤]到東西方國家Hp感染以及定植菌株的差異性，關(guān)于Hp感染與胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險還需要結(jié)合流行病學(xué)的研究來證實。

5肥胖

多項研究顯示，肥胖與胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險增加相關(guān)。但Jiang QL等[19]的研究顯示，胰腺癌患者體質(zhì)量指數(shù)（BMI）與總生存率無明顯相關(guān)性。同時，Genkinger JM等[20]研究發(fā)現(xiàn)向心性肥胖與胰腺癌死亡率增加有關(guān)，與BMI無關(guān)，而成年胰腺癌患者早期的BMI與其晚年死亡率的增加有關(guān)。目前研究認(rèn)為，2型糖尿病易感基因FTO 基因（fat mass and obesity associated）通過影響B(tài)MI調(diào)節(jié)糖尿病的易感性。Frayling TM等[21]研究發(fā)現(xiàn)該基因與肥胖的發(fā)生相關(guān);Lin Y等[22]的研究發(fā)現(xiàn)：①FTO基因型為rs9939609TA的個體患胰腺癌的風(fēng)險是基因型為TT個體的1.5倍;②混合基因型rs9939609 TA/AA且伴有糖尿病家族病史的個體胰腺癌患病風(fēng)險明顯增加。因此該研究推測，肥胖患者胰腺癌發(fā)病風(fēng)險增高以及發(fā)病風(fēng)險存在差異與FTO基因型有關(guān)，目前關(guān)于不同基因型的FTO基因?qū)σ认侔┑淖饔脵C制尚不明確。另外，脂肪組織分泌的脂肪細(xì)胞因子，包括脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素等在代謝過程中有重要作用，而肥胖個體的瘦素水平是正常人的10倍，其瘦素水平的升高激活了Notch通路，這是許多腫瘤的信號通路，包括胰腺導(dǎo)管腺癌[23]。

6飲食結(jié)構(gòu)和酒精攝入

高脂肪飲食是導(dǎo)致脂代謝功能紊亂的主要原因，其可增加肥胖的發(fā)生風(fēng)險。研究顯示，高脂肪飲食和肥胖可能有協(xié)同增加胰腺癌患病風(fēng)險的作用。Wang D等[24]通過建立與胰腺腺泡細(xì)胞中內(nèi)源性KRASG12D表達(dá)水平相同的基因工程小鼠模型，發(fā)現(xiàn)與富含碳水化合物的飲食相比，致肥胖的高脂肪飲食可對KRASG12D過度活化，進(jìn)而增強有氧糖酵解，該過程可能和胰腺導(dǎo)管腺癌發(fā)生機制中的關(guān)鍵致病性反應(yīng)有關(guān)。長期飲酒造可能會形成胰腺炎，慢性胰腺炎進(jìn)而會導(dǎo)致胰腺癌的發(fā)生。Naudin S等[25]研究發(fā)現(xiàn)，飲酒和男性胰腺癌發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān)，而與女性胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險則無明顯相關(guān)性;同時，該研究還發(fā)現(xiàn)啤酒和烈酒比葡萄酒的致胰腺癌風(fēng)險更高。說明飲酒增加胰腺癌風(fēng)險的作用有明顯性別差異（男性>女性），可能和胰腺癌本身在男性群體中的發(fā)病率高于女性有關(guān)，也可能和調(diào)查對象中男性的累計飲酒量及飲酒頻率高于女性有關(guān)。另外，不同類型的酒導(dǎo)致的胰腺癌發(fā)病風(fēng)險不同，其可能和不同酒類所含酒精濃度及成分差異有關(guān)。如葡萄酒中可能還含有一些有益成分。飲食習(xí)慣和飲酒習(xí)慣是具有地域性的，因此對于其與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險的研究結(jié)果，可能會缺乏一致性及可重復(fù)性。

7總結(jié)

吸煙、炎癥、肥胖、幽門螺桿菌感染、糖尿病、飲食及飲酒等均是胰腺癌危險因素。通過了解上述因素的暴露情況，確定胰腺癌高危人群，進(jìn)而控制與胰腺癌發(fā)生相關(guān)的危險因素，可有效降低胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險。同時，對高危人群進(jìn)行篩查及早期監(jiān)測，可達(dá)到胰腺癌的早診斷、早治療、改善預(yù)后的目的。需要說明的是，目前關(guān)于胰腺癌的發(fā)病機制尚完全未明確，以上危險因素均可能在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用，臨床仍需要加強對上述危險因素的研究，以期為胰腺癌的預(yù)防及靶向治療提供參考依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2019[J].CA Cancer J Clin，2019，69（1）：7-34.

[2]Chen W，Zheng R，Baade PD，et al.Cancer statistics in China，2015[J].CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.

[3]中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會.胰腺癌診療規(guī)范（2018年版）[J].中華普通外科學(xué)文獻(xiàn)（電子版），2019，13（4）：253-262.

[4]Bosetti C，Lucenteforte E，Silverman DT，et al.Cigarette smoking and pancreatic cancer：an analysis from the International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium（Panc4）[J].Ann Oncol，2012，23（7）：1880-1888.

[5]Yuan C，Morales-Oyarvide V，Babic A，et al.Cigarette Smoking and Pancreatic Cancer Survival[J].J Clin Oncol，2017，35（16）：1822-1828.

[6]Hermann PC，Sancho P，Caamero M，et al.Nicotine promotes initiation and progression of KRAS-induced pancreatic cancer via Gata6-dependent dedifferentiation of acinar cells in mice[J].Gastroenterology，2014，147（5）：1119-1133，e4.

[7]Kirkegard J，Mortensen FV，Cronin-Fenton D.Chronic Pancreatitis and Pancreatic Cancer Risk： A Systematic Review and Meta-analysis[J].Am J Gastroenterol，2017，112（9）：1366-1372.

[8]Phillips AE，Shah N，Borhani AA，et al.Prior History of Pancreatitis Accelerates the Development of Pancreatic Adenocarcinoma[J].Pancreas，2018，47（10）：1262-1266.

[9]Pang Y，Kartsonaki C，Guo Y，et al.Diabetes，plasma glucose and incidence of pancreatic cancer：A prospective study of 0.5 million Chinese adults and a meta-analysis of 22 cohort studies[J].Int J Cancer，2017，140（8）：1781-1788.

[10]Setiawan VW，Stram DO，Porcel J，et al.Pancreatic Cancer Following Incident Diabetes in African Americans and Latinos：The Multiethnic Cohort[J].J Natl Cancer Inst，2019，111（1）：27-33.

[11]Bosetti C，Rosato V，Li D，et al.Diabetes，antidiabetic medications，and pancreatic cancer risk：an analysis from the International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium[J].Ann Oncol，2014，25（10）：2065-2072.

[12]龐天舒.胰腺癌相關(guān)危險因素的特征分析[D].浙江大學(xué)，2013.

[13]耿莎莎，江華.MicroRNA作為胰腺癌診斷標(biāo)志物的研究進(jìn)展[J].國際消化病雜志，2011，31（1）：6-8.

[14]Keleg S，Kayed H，Jiang X，et al.Adrenomedullin is induced by hypoxia and enhances pancreatic cancer cell invasion[J].Int J Cancer，2007，121（1）：21-32.

[15]Ai F，Hua X，Liu Y，et al.Preliminary study of pancreatic cancer associated with Helicobacter pylori infection[J].Cell Biochem Biophys，2015，71（1）：397-400.

[16]Schulte A，Pandeya N，F(xiàn)awcett J，et al.Association between Helicobacter pylori and pancreatic cancer risk：a meta-analysis[J].Cancer Causes Control，2015，26（7）：1027-1035.

[17]Wang Y，Zhang FC，Wang YJ.Helicobacter pylori and pancreatic cancer risk：a meta-analysis based on 2，049 cases and 2，861 controls[J].Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（11）：4449-4454.

[18]Maisonneuve P，Lowenfels AB.Risk factors for pancreatic cancer：a summary review of meta-analytical studies[J].Int J Epidemiol，2015，44（1）：186-198.

[19]Jiang QL，Wang CF，Tian YT，et al.Body mass index does not affect the survival of pancreatic cancer patients[J].World J Gastroenterol，2017，23（34）：6287-6293.

[20]Genkinger JM，Kitahara CM，Bernstein L，et al.Central adiposity，obesity during early adulthood，and pancreatic cancer mortality in a pooled analysis of cohort studies[J].Ann Oncol，2015，26（11）：2257-2266.

[21]Frayling TM，Timpson NJ，Weedon MN，et al.A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity[J].Science，2007，316（5826）：889-894.

[22]Lin Y，Ueda J，Yagyu K，et al.Association between variations in the fat mass and obesity-associated gene and pancreatic cancer risk：a case-control study in Japan[J].BMC Cancer，2013，13（1）：337.

[23]Harbuzariu A，Rampoldi A，Daley-Brown DS，et al.Leptin-Notch signaling axis is involved in pancreatic cancer progression[J].Oncotarget，2017，8（5）：7740-7752.

[24]Wang D，Bi Y，Hu L，et al.Obesogenic high-fat diet heightens aerobic glycolysis through hyperactivation of oncogenic KRAS[J].Cell Commun Signal，2019，17（1）：19.

[25]Naudin S，Li K，Jaouen T，et al.Lifetime and baseline alcohol intakes and risk of pancreatic cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition study[J].Int J Cancer，2018，143（4）：801-812.

收稿日期：2019-09-22;修回日期：2019-10-12

編輯/錢洪飛