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    對皮膚外用無菌制劑研發(fā)的思考與建議

    2020-04-07 03:37:37黃維敏
    科技資訊 2020年2期
    關(guān)鍵詞:研發(fā)思考建議

    黃維敏

    摘? 要:在臨床上有很多皮膚感染疾病,根據(jù)分類不同可以分為輕度感染、單純的非復(fù)雜性感染以及嚴重感染等,在臨床上對于此類皮膚疾病的治療主要以外用制劑為主,是皮膚科的主要藥物類型之一。但是隨著藥品行業(yè)的不斷發(fā)展,我國皮膚外用無菌制劑的研發(fā)出現(xiàn)了很多問題,亟待解決。該文研究與分析皮膚外用無菌制劑研發(fā)情況,以期為研發(fā)皮膚外用無菌制劑提供科學(xué)依據(jù)。

    關(guān)鍵詞:皮膚外用無菌制劑? 研發(fā)? 思考? 建議

    中圖分類號:R944 ? ?文獻標(biāo)識碼:A 文章編號:1672-3791(2020)01(b)-0249-02

    在臨床上輕度感染主要包括汗腺炎、膿皰病、痤瘡以及毛囊炎等,須瘡、癰、紅癬、甲溝炎以及多發(fā)膿皰瘡等均是單純的非復(fù)雜性感染疾病,而大面積燒傷、創(chuàng)傷感染以及壞死性筋膜炎是嚴重感染疾病[1]。一般來說,出現(xiàn)嚴重感染疾病的患者,其機體往往已經(jīng)損傷了皮膚屏障的完整性,人們存在較弱的外界抵抗力,易受到外界環(huán)境微生物的侵襲,因此在治療此類感染時,需要保證制劑無菌,否則可能會加重患者的病情,造成更大的傷害。該文研究與分析皮膚外用無菌制劑研發(fā)情況,現(xiàn)報道如下。

    1? 存在問題

    該文對近期幾項申報適應(yīng)證品種的過程進行研究,以期來發(fā)現(xiàn)皮膚外用無菌制劑的研發(fā)過程出現(xiàn)的問題。

    首先,氧氟沙星凝膠、紅霉素軟膏、莫匹莫星軟膏以及四環(huán)素軟膏是目前市場上大多數(shù)的無菌制劑的品種,這些品種并沒有根據(jù)完全的適應(yīng)證來采取無菌工藝進行檢查,進而產(chǎn)生了不合格的情況,對于產(chǎn)品的安全性造成了嚴重損害。例如氧氟沙星凝膠,對于皮膚軟組織性感染等疾病具有較佳的治療效果,如濕疹感染、外傷感染、膿皰瘡、癤腫以及毛囊炎等,但是臨床上具有較為寬泛的“外傷感染”的適應(yīng)證,在《中國藥典》中也涵蓋了“用于創(chuàng)傷”的這個范圍,但是現(xiàn)行產(chǎn)品的國家標(biāo)準(zhǔn)中存在的“微生物限度”要求不能夠良好地控制產(chǎn)品的無菌情況[2]。

    其次,人們對于此類藥物制劑的重要性沒有加以關(guān)注,對于產(chǎn)品的無菌/滅菌工藝也沒有進行較為深入的研究,或者采用了不合格的工藝,進而致使產(chǎn)品研發(fā)的失敗。例如,在鹽酸左氧氟沙星外用制劑的企業(yè)申請過程中,采取的滅菌方式為100℃流通汽滅菌60min工藝,這些滅菌工藝無法對無菌保障的要求進行滿足。又例如,在四環(huán)素外用制劑的企業(yè)申請過程中,采取的滅菌方式為環(huán)氧乙烷氣體滅菌法,此方法可以穿透容器內(nèi)部以及制劑內(nèi)部,容易造成滅菌不充分,因此此類滅菌方式不是最為常用的。隨后,該企業(yè)可能意識到了滅菌方式的不合理性,將其更換為輻射滅菌法,但是企業(yè)并未提供任何驗證資料,也無法保證該類滅菌方式的合理性[3]。

    此外,企業(yè)為了試圖避免無菌問題的出現(xiàn),例如潰瘍、創(chuàng)傷以及燒傷等適應(yīng)癥在說明書中進行刪除,如此操作雖然可以避免對產(chǎn)品的無菌要求,但是會導(dǎo)致很多問題的出現(xiàn),例如上市同品種適應(yīng)證不一致,這便會給臨床用藥帶來很大的危險性。

    因此,對于皮膚外用無菌制劑出現(xiàn)的問題需要及時進行歸納總結(jié),避免在研究與生產(chǎn)的過程中再次出現(xiàn)此類問題,從而提升產(chǎn)品質(zhì)量[4]。

    2? 無菌要求的必要性

    正常皮膚是人們機體的屏障,可以對皮膚內(nèi)的水分、各種營養(yǎng)物質(zhì)、電解質(zhì)等進行有效防止,除此之外,還可以防止外界環(huán)境中的化學(xué)、物理以及生物性有害因素的侵襲。但是人們機體中存在很多部分寄存著很多微生物,如皮表脂質(zhì)膜內(nèi)、毛囊皮脂腺口的汗管口以及漏斗部等,這些微生物會轉(zhuǎn)變成致病微生物(在一定條件下),進而對患者的身心健康產(chǎn)生嚴重危害;同時很多致病微生物也存在于外界環(huán)境中,如果出現(xiàn)了感染等不良事件,結(jié)果十分嚴重[5]。

    3? 無菌生產(chǎn)的可行性

    可以將無菌概念加入到產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝中,同時結(jié)合實際評審工作,進而提出以下幾個改進建議。

    (1)對于滅菌(無菌)工藝的效果采用國際通用的“無菌保證水平”(SAL)概念進行評價。SAL的定義為產(chǎn)品經(jīng)滅菌/除菌后微生物殘存的概率,該類指標(biāo)的數(shù)值越小,則微生物殘存的概率越小,國際上一致認為SAL(濕熱滅菌法)不得超過10-6。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn),無菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品的SAL一般僅僅為10-3,因此此類滅菌方式僅僅可以應(yīng)用于無法耐受終端滅菌的產(chǎn)品上。如果采取濕熱滅菌法來處理乳膏等半固體制劑,則會產(chǎn)生破乳等情況,最終導(dǎo)致生產(chǎn)的失敗。此外,部分品種的主藥往往具有欠佳的熱穩(wěn)定性,因此需要對其穩(wěn)定性進行深入研究,對滅菌前后的質(zhì)量進行詳細分析,對滅菌前后產(chǎn)品的含量、有關(guān)物質(zhì)以及形狀等情況進行全面考察,對雜質(zhì)進行研究[6]。

    (2)將無菌檢查項加入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中??垢腥舅幬锸嵌鄶?shù)抗感染外用制劑中的主要成分,會對產(chǎn)品的無菌檢查產(chǎn)生干擾,因此主藥可能導(dǎo)致的假陰性情況可以采取薄膜過濾法等方式進行去除,同時可能會受到半固體制劑基質(zhì)的影響,從而導(dǎo)致過膜困難,故需要采取較為合適的處理方式。因此,需要將檢查方法的合理性加入無菌檢查的制定中。目前在研發(fā)注冊藥品中,對于此方面的制定完全不重視,很多無菌檢查項(部分品種)具有很多不可操作性,從而導(dǎo)致其出現(xiàn)了較低可信度的測定結(jié)果[7]。

    (3)污染的各種可能性可以通過無菌生產(chǎn)工藝(無菌操作法以及除菌過濾法)來進行消除。一般來說,該類滅菌方式對環(huán)境系統(tǒng)產(chǎn)生較高的要求,對于無菌操作的影響因素也較多,進而導(dǎo)致滅菌水平較低,半固體制劑研發(fā)者的滅菌工藝需要根據(jù)制劑的具體情況來選取,以此來保證生產(chǎn)車間可以達到無菌生產(chǎn)的要求。

    4? 結(jié)語

    該文研究與分析皮膚外用無菌制劑研發(fā)情況,以期為研發(fā)皮膚外用無菌制劑提供科學(xué)依據(jù)。該文從存在問題、無菌要求的必要性、無菌生產(chǎn)的可行性等方面進行了敘述。

    參考文獻

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    [2] 吳黎莉,陳沄.皮膚外用制劑生物利用度及生物等效性研究進展[J].中國麻風(fēng)皮膚病雜志,2018,34(9):573-576.

    [3] 金鑫,葛亞中,敬璞,等.益生菌制劑對抗生素誘導(dǎo)腹瀉模型小鼠腸道菌群的恢復(fù)[J].現(xiàn)代食品科技,2017,33(7):17-24.

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    [5] 郭丹,孟凡慧.磺胺嘧啶銀脂質(zhì)水膠敷料用于PICC置管相關(guān)皮膚并發(fā)癥的效果觀察[J].中華現(xiàn)代護理雜志,2017,23(10):1407-1409.

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