Ⅰ/Ⅱ期鼻腔累及與鼻腔未累及上呼吸消化道自然殺傷T細(xì)胞淋巴瘤的臨床特征和預(yù)后比較

王天 田姝 丁浩

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院放療科 上海 200031)

結(jié)外鼻型自然殺傷T細(xì)胞淋巴瘤(extranodal nasal-type natural killer T cell lymphoma, ENKTCL)是WHO淋巴瘤分類中獨(dú)立的病理類型。上呼吸消化道(upper aerodigestive tract, UADT)是結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤最常見的原發(fā)部位，絕大多數(shù)發(fā)生于鼻腔和韋氏環(huán)。結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤在西方國家很少見，但是在亞洲和南美洲相對(duì)多見。中國NKTCL發(fā)病率占全部淋巴瘤11%～14%，占外周血T細(xì)胞淋巴瘤47%～55%[1-3]。不同原發(fā)部位的ENKTCL在預(yù)后方面的差異，提示該病可能存在較大的內(nèi)在異質(zhì)性，針對(duì)不同原發(fā)部位ENKTCL，可能需要采取不同的治療策略[4]。放射治療(簡稱放療)在早期ENKTCL的治療中有著重要的作用[5]。CLCG多中心數(shù)據(jù)庫的分析結(jié)果顯示，在早期NKTCL中，風(fēng)險(xiǎn)分層治療可取得很好的效果[1]。

ENKTL根據(jù)原發(fā)部位不同可分為鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤(nasal NK/T cell lymphoma)和NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型(NK/T cell lymphoma，nasal type)，或者上呼吸消化道NK/T細(xì)胞淋巴瘤(upper aerodigestive tract NK/T-cell lymphoma ,UNKTL)和非上呼吸消化道NK/T細(xì)胞淋巴瘤(extra-upper aerodigestive tract NK/T-cell lymphoma, EUNKTL)。2種分類法均發(fā)現(xiàn)所分2組間有明顯不同的臨床特點(diǎn)和預(yù)后，其中，鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤和UNKTL預(yù)后更好[6]，可見ENKTL的發(fā)病部位是決定臨床預(yù)后好壞的重要因素。近年來一些研究對(duì)發(fā)生于鼻腔、鼻咽、口咽等部位的ENKTL進(jìn)行細(xì)分，試圖從病變侵犯部位或病變?cè)l(fā)部位找出預(yù)后的相關(guān)因素，但得出的研究結(jié)果并不一致[6-8]。造成不同結(jié)論的原因較多，對(duì)于病變?cè)l(fā)部位和侵犯范圍的理解判斷是其中重要原因。本文回顧總結(jié)2006年1月～2012年6月本院病例，將病灶位于鼻咽、口咽、軟硬腭等，無鼻內(nèi)鏡手術(shù)史，經(jīng)過臨床檢查和影像學(xué)檢查判斷有無鼻腔累及，同時(shí)將1年內(nèi)有鼻腔病變進(jìn)行過鼻內(nèi)鏡手術(shù)的患者也劃歸為有鼻腔累及。希望能找出鼻腔累及與否對(duì)其臨床特征、預(yù)后及失敗模式等方面的影響，為改進(jìn)臨床治療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2006年1月～2012年6月，我科連續(xù)收治的211例Ⅰ/Ⅱ期初治ENKTL患者，所有病例均經(jīng)我院病理科確診，細(xì)胞學(xué)形態(tài)以及免疫組織化學(xué)特點(diǎn)符合NK/T細(xì)胞淋巴瘤(根據(jù)WHO淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn))。

1.2 治療方法 治療前，所有患者進(jìn)行胸腹部和盆腔CT、骨髓穿刺或活檢排除頭頸部以外累及。除了常規(guī)體格和實(shí)驗(yàn)室檢查外，患者還接受鼻腔、鼻咽、喉及喉咽的內(nèi)鏡檢查和頭頸部CT或MRI。計(jì)算PINK評(píng)分。

化學(xué)治療(簡稱化療):根據(jù)病情及患者一般狀況由主治醫(yī)師決定采用單純根治性放療或化療聯(lián)合根治性放療。化療方案均為CHOP方案(環(huán)磷酰胺+比柔吡星+長春新堿+潑尼松龍)，每3周為1個(gè)化療周期?；煵捎萌髦畏ńY(jié)合放療，一般放療前采用1～2個(gè)療程化療，放療后完成剩余化療?？偦煰煶桃话銥?～6周期，中位化療周期為4程。

放療技術(shù)及靶區(qū):采用三維適形放療技術(shù)，放療采用6MVX線外照射。患者取仰臥位, 含口塞壓低舌體,熱塑面膜固定。腫瘤局限于一側(cè)鼻腔，未侵犯鄰近器官或組織結(jié)構(gòu)時(shí)，射野靶區(qū)包括雙側(cè)鼻腔、雙側(cè)篩竇、硬腭和同側(cè)上頜竇。腫瘤超出鼻腔時(shí)，靶區(qū)應(yīng)擴(kuò)大至受累的鄰近器官或結(jié)構(gòu)。如果原發(fā)腫瘤鄰近后鼻孔，照射野應(yīng)包括鼻咽。原發(fā)灶常采用一鼻前野與一患側(cè)耳前野加45°楔形濾片的兩野技術(shù)，雙側(cè)鼻腔受累時(shí)采用一鼻前野與雙側(cè)耳前野(側(cè)野各加30°或45°楔形濾片)的三野技術(shù)，根據(jù)腫瘤部位可略有不同。如有皮膚侵犯，該處面罩外放置0.5 cm厚的等效組織補(bǔ)償物。由于側(cè)野受到眼球角膜或晶狀體的劑量限制，前組篩竇須選用適合能量的電子線(8～12 MeV)做劑量補(bǔ)充。ⅠE期未累及鼻咽，不做頸淋巴結(jié)預(yù)防照射。若侵犯鼻咽，靶區(qū)應(yīng)包括整個(gè)韋氏環(huán)，且行頸淋巴結(jié)預(yù)防照射；ⅡE期在原發(fā)病灶和受侵器官或結(jié)構(gòu)照射時(shí)，需同時(shí)做雙頸照射。這時(shí)射野常采用雙側(cè)面頸聯(lián)合野，有鼻腔累及時(shí)，加照鼻前野。照射36～40 Gy后，面頸聯(lián)合野后界避開脊髓，頸后部用電子線(8～10 MeV)做劑量補(bǔ)充。原發(fā)灶根治性照射劑量50～54 Gy，1.8～2.0 Gy/f，1次/d，每周5次。頸部預(yù)防劑量45 Gy。

治療結(jié)束后2年內(nèi)，每3個(gè)月隨訪1次，2年后每半年隨訪1次。隨訪內(nèi)容：體格檢查，鼻腔、鼻咽或喉咽鏡檢查，頭頸部CT檢查，胸腹、盆腔CT檢查，以及血液生化指標(biāo)檢查等。觀察指標(biāo)主要為總生存期、失敗模式和死亡原因?？偵嫫诙x為從放療開始至末次隨訪或死亡的時(shí)間。

1.3 鼻腔累及UNKTL和鼻腔未累及UNKTL的定義 依照Ann Arbor分期標(biāo)準(zhǔn)，所有頸部淋巴結(jié)受累均為Ⅱ期，2個(gè)不相連續(xù)病變?cè)疃x為Ⅱ期。將病灶位于鼻咽、口咽、軟硬腭等，無鼻內(nèi)鏡手術(shù)史，經(jīng)過臨床檢查和影像學(xué)檢查無鼻腔侵犯者歸于無鼻腔累及的UNKTL；凡有鼻腔累及者均歸于鼻腔累及的UNKTL，同時(shí)將1年內(nèi)有鼻腔病變進(jìn)行過鼻內(nèi)鏡手術(shù)的也劃歸為鼻腔累及的UNKTL。累及鼻腔的UNKTL按照病變范圍細(xì)分為局限于鼻腔、鼻腔外侵犯1個(gè)部位、2個(gè)部位、3個(gè)部位和≥4個(gè)部位。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kaplan-Meier法分析總生存期。組間生存率比較用Log-rank檢驗(yàn)，采用 COX 模型進(jìn)行多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 211例患者中鼻腔累及的UNKTL共189例，其中ⅠE期164例、ⅡE期25例，頸部淋巴結(jié)受累23例；鼻腔未累及UNKTL 22例，ⅠE期15例、ⅡE期7例，頸部淋巴結(jié)受累7例。鼻腔未累及患者中8例同時(shí)累及鼻咽、口咽，2例同時(shí)累及鼻咽、硬腭，1例同時(shí)累及口咽、軟腭，3例累及口咽，6例累及鼻咽，1例累及眼眶，1例累及鼻背?；颊吲R床特征及治療情況見表1。男性154例(73%)、女性57例(27%)；年齡16～81歲，平均52歲，其中56例(26.5%)年齡>60歲。211例患者中49例(23.2%)予以單純放療，162(76.8%)例予以放療聯(lián)合化療。PINK評(píng)分0分者155例，1分者56例。

表1 211例ⅠE/ⅡE期 UNKTL 患者的臨床特征(n/%)

2.2 生存情況 最后隨訪日期為2018年10月，中位隨訪92.7個(gè)月(76.9～124.9個(gè)月)。211例患者的生存分析顯示，5年總生存率(overall survival，OS)為72.1%。生存曲線見圖1。

2.3 預(yù)后因素分析 單因素分析結(jié)果顯示：是否年齡>60歲、是否鼻腔累及和PINK評(píng)分是OS的影響因素。年齡≤60歲患者的5年OS為77.1%，年齡>60歲患者的5年OS為59.3%。鼻腔累及患者的5年OS達(dá)75.5%，非鼻腔累及者的5年OS僅42.9%。PINK評(píng)分0、1分者5年OS分別為77.1%和59.3%。未發(fā)現(xiàn)其他臨床特征與OS之間有相關(guān)性(表2)。COX多因素分析提示，是否年齡>60歲、病灶鼻腔原發(fā)與否為獨(dú)立預(yù)后因素(表3)。

圖1 Kaplan-Meier法對(duì)211例患者的生存分析

表2 211例患者5年OS的單因素預(yù)后分析結(jié)果

表3 211例患者生存的COX多因素預(yù)后分析結(jié)果

2.4 2組生存分析及臨床特征比較 鼻腔累及的UNKTL 5年OS為75.5%，而鼻腔未累及的UNKTL 5年OS僅為42.9%，見圖2。

2組在年齡、性別及B癥狀無區(qū)別，在分期上鼻腔未累及UNKTL有高于鼻腔累及UNKTL的趨勢(shì)，在頸部淋巴結(jié)受累和治療方式上有明顯差異(表4)。

圖2 鼻腔累及與鼻腔未累及患者生存分析曲線

表4 鼻腔累及與鼻腔未累及患者的臨床特征對(duì)比

3 討論

ENKTCL常侵及上呼吸消化道，主要表現(xiàn)為面中線組織的進(jìn)行性壞死，也可發(fā)生于皮膚、胃腸道、睪丸、唾液腺等部位。早期(Ⅰ/Ⅱ期)患者多采取放療或放化療聯(lián)合的綜合治療，晚期(Ⅲ/Ⅳ期)患者主要采用全身化療。近年來，隨著放療技術(shù)的發(fā)展及以左旋門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的化療方案的應(yīng)用，其療效有了一定的提高，但預(yù)后仍不佳。相當(dāng)一部分早期病例在病程中快速進(jìn)展死亡，報(bào)道中的5年OS為50%～90%，反映出這部分人群巨大的異質(zhì)性。在早期病例中為進(jìn)一步區(qū)分患者，需要研究新的預(yù)后因子，以進(jìn)一步指導(dǎo)風(fēng)險(xiǎn)分層治療。

最初ENKTL根據(jù)病變發(fā)生于鼻腔和鼻腔外，區(qū)別稱為鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤和NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型，并且認(rèn)為兩者之間存在較大的預(yù)后差異。隨后部分學(xué)者[6]提出UNKTL的概念，將發(fā)生于鼻腔外如鼻咽、口咽等鄰近部位的ENKTL一并對(duì)待，以區(qū)別于發(fā)生于全身皮膚、胃腸道、睪丸的ENKTL，這兩者不僅在臨床特征、預(yù)后有區(qū)別，對(duì)于治療模式也有指導(dǎo)意義，這一分類方法被普遍接受。隨著研究樣本的增大，有學(xué)者再做細(xì)分試圖從病變部位找出與預(yù)后相關(guān)的因素。Deng 等[5]將NK/T細(xì)胞淋巴瘤根據(jù)病灶是否超出鼻腔侵犯鄰近器官或結(jié)構(gòu)的Ann Arbor Ⅰ期病例劃分為局限ⅠE期(limitedⅠE)和超腔(或廣泛)ⅠE期(extensiveⅠE)，根據(jù)這一改良分期，局限ⅠE期5年OS和無進(jìn)展生存率(progression-free survival, PFS)分別為82%和80%，而超腔(或廣泛)ⅠE期5年OS 和 PFS 分別為75%和45%，PFS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Li等[7]在2009年總結(jié)了240例Ⅰ/Ⅱ期NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者(其中原發(fā)鼻腔145例，占60%；原發(fā)韋氏環(huán)95例，占40%)，發(fā)現(xiàn)兩者在臨床特征、對(duì)治療的反應(yīng)、預(yù)后影響因素和失敗模式等方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原發(fā)韋氏環(huán)NK/T細(xì)胞淋巴瘤在Ⅱ期、頸部淋巴結(jié)受侵、治療前乳酸脫氫酶(LDH)水平和IPI評(píng)分等方面均較高，2組5年OS(67%和65%)和5年P(guān)FS(56%和47%)相似，甚至ⅡE期原發(fā)韋氏環(huán)組預(yù)后好于ⅡE期原發(fā)鼻腔組。然而2013年有研究[9]發(fā)現(xiàn)，273例Ⅰ/Ⅱ期NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者(其中原發(fā)鼻腔209例，占77%；原發(fā)韋氏環(huán)64例，占23%)，原發(fā)韋氏環(huán)中ⅡE期和有B癥狀者顯著增多，原發(fā)鼻腔5年P(guān)FS則高于原發(fā)韋氏環(huán)者(46.7%∶25.8%，P=0.019)；5年OS有高于原發(fā)韋氏環(huán)者的趨勢(shì)(57.0%∶39.0%，P=0.062)，因此他認(rèn)為原發(fā)韋氏環(huán)NK/T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后更差。2016年Niu等[10]回顧分析了215例就診于中山大學(xué)腫瘤防治中心的早期ENKTCL患者，其中如果病灶大部分累及鼻腔及鼻腔周圍解剖結(jié)構(gòu)被定義為鼻腔原發(fā)，病灶大部分位于鼻腔以外被定義為鼻外ENKTCL。170例原發(fā)鼻腔的患者，5年OS為68.2%；45例鼻外原發(fā)的患者，5年OS為46%，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)[10]。

我們對(duì)此有不同詮釋。事實(shí)上，由于鼻腔和韋氏環(huán)的解剖部位毗鄰，位于鼻腔后部及后鼻孔的病變往往累及鼻咽或口咽。由于ENKTL特殊的臨床特點(diǎn)，同時(shí)累及鼻腔和其他部位的疾病應(yīng)該歸類于鼻腔起源似乎更為合理，而不依靠病變范圍大小，只有經(jīng)影像學(xué)及臨床檢查無明確鼻腔病變者才能被認(rèn)定為非原發(fā)鼻腔(或鼻腔未累及)的UNKTL。我們認(rèn)為，造成其預(yù)后結(jié)果不同的原因是將原發(fā)鼻腔累及韋氏環(huán)錯(cuò)誤歸類為非原發(fā)鼻腔造成的。本研究將非鼻腔起源UNKTL定義為經(jīng)過仔細(xì)臨床及影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)鼻腔病變者，同時(shí)由于近年來鼻內(nèi)鏡手術(shù)日益廣泛，許多患者在較低級(jí)醫(yī)院進(jìn)行鼻內(nèi)手術(shù)但沒有做嚴(yán)格的病理檢查。考慮這一因素，將1年內(nèi)鼻內(nèi)鏡手術(shù)史患者也歸類于原發(fā)鼻腔(或鼻腔累及)的UNKTL ，因此本組中非原發(fā)鼻腔(鼻腔未累及)的UNKTL判斷較為嚴(yán)格，比例較低，僅占22例(10%)，也更為合理，也符合我們?cè)谂R床工作中所接觸到的。有研究[11]也將非鼻腔起源(或鼻腔未累及)的NK/T細(xì)胞淋巴瘤單獨(dú)列出，僅占14.9%，與本組數(shù)據(jù)相近，但他未能發(fā)現(xiàn)預(yù)后及臨床特點(diǎn)不同的結(jié)論，可能是由于其病例總數(shù)較少(47例)，非鼻腔起源病例數(shù)較少(7例)，無法發(fā)現(xiàn)有效統(tǒng)計(jì)的緣故。

作為一種罕發(fā)病種，ENKTL缺乏大樣本臨床試驗(yàn)研究，故尚無最佳治療策略。很多研究探討了不同的治療方案，包括單純放療、同步放化療及序貫放化療的臨床療效，但由于入組的研究病例數(shù)量少且治療差異性大，使得這些結(jié)果均有一定局限性。既往研究顯示，絕大部分低危病例單純放療后即可獲得治愈，提示可對(duì)其省略化療，從而避免某些嚴(yán)重的化療毒性。而另一方面，進(jìn)展期患者的療效仍然不佳，治療失敗和死亡常見[1,12-13]。對(duì)于Ⅰ/Ⅱ期的ENKTL，在多數(shù)報(bào)道中，放療聯(lián)合化療的治療方法使患者的3年DFS和OS分別在70%和80%以上，因此成為目前臨床主流方案[5，14-15]。本研究211例發(fā)生于上呼吸消化道的ENKTL患者，時(shí)間跨度6年，治療模式基本相同，即采用以放療為主的手段(單純放療49例和放化療聯(lián)合162例)。由于ENKTL對(duì)于蒽環(huán)類藥物抵抗已成共識(shí)，大多數(shù)NK/T細(xì)胞淋巴瘤表達(dá)多重耐藥基因的mRNA及其表達(dá)產(chǎn)物P-糖蛋白(Pg-P),使細(xì)胞因此產(chǎn)生多重耐藥性，致以蒽環(huán)類藥物為主的CHOP或CHOP樣化療方案的完全緩解(complete response, CR)率為25%～50%，5年OS為0～34%。目前不受多重耐藥影響的抗腫瘤藥物如左旋門冬酰胺酶、吉西他濱等藥物在NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者中應(yīng)用報(bào)道越來越多，無論是CR率或是OS、PFS均較CHPO或CHOP樣化療方案顯示出更好的療效[16]。自2012年6月起本機(jī)構(gòu)已經(jīng)更改了化療方案(不在本研究討論中)，但本組2012年6月以前的化療患者均采用CHOP樣方案(CTX+THP+VCR+Pred)三明治結(jié)合放療，因此本研究患者在治療模式上具有很高的一致性，有效避免了較多的干擾因素。所有病例接受50 Gy以上放療劑量，基本采用3DCRT。但是同時(shí)我們也發(fā)現(xiàn)，本組所有病例均以放療起始時(shí)間作為研究起點(diǎn)，客觀上存在主觀選擇患者的問題，會(huì)排除因高熱、體力狀況差、血液檢查(白細(xì)胞低、肝功能異常等)不適合放療的患者，不可避免剔除起病急、病情迅速惡化、CHOP誘導(dǎo)化療后未緩解病情的病例，使得療效相對(duì)較高。

本研究通過對(duì)UNKTL中鼻腔累及和鼻腔未累及者進(jìn)行進(jìn)一步梳理細(xì)分發(fā)現(xiàn)，雖然Ⅰ/Ⅱ期UNKTL建議以放療為主的治療原則，但鼻腔未累及者存在著現(xiàn)有治療手段預(yù)后差的現(xiàn)狀，建議放療的同時(shí)應(yīng)該需要更多的化療干預(yù)和更有效的化療方案。 本研究是以放療作為主要治療手段治療Ⅰ/Ⅱ期UNKTL，在鼻腔累及的UNKTL取得了樂觀的預(yù)后，進(jìn)一步說明放療的地位。本組單純放療和聯(lián)合放化療的預(yù)后無顯著差別，但并不能就此否認(rèn)化療的有效作用，可能與蒽環(huán)類藥物抵抗有關(guān)。我們同樣可以發(fā)現(xiàn)，2組數(shù)據(jù)在B癥狀的不平衡，說明更多發(fā)熱患者需要通過化療緩解癥狀才能開始放療。綜上所述，本組所有病例均以放療起始時(shí)間作為研究起點(diǎn)，不可避免剔除不適合放療的病例，存在病例選擇的偏倚。目前非蒽環(huán)類化療聯(lián)合IMRT放療已經(jīng)成為Ⅰ/Ⅱ期UNKTL治療的共識(shí)。