獨(dú)活寄生加減方治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效評(píng)價(jià)

齊英娜 郭振江 李春根 郭雨霞 孔慶喆 吳 迪 趙思浩 曾 俊

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis, KOA) 是以關(guān)節(jié)疼痛、畸形和功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的疾病。2019年最新指南指出，非甾體抗炎藥為KOA的一線用藥，止痛效果滿意，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高[1]。KOA晚期治療主要采用人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，療效肯定，但創(chuàng)傷大、費(fèi)用高、患者接受度差。因此，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療膝骨關(guān)節(jié)炎雖然有效，但存在一定局限性[2]。2008年國際及2018年國內(nèi)《膝骨關(guān)節(jié)炎中西醫(yī)結(jié)合診療指南》中充分肯定了中醫(yī)中藥止痹痛的療效，其中獨(dú)活寄生湯表現(xiàn)尤為突出，但原方藥味眾多，劑量偏小，給現(xiàn)代中醫(yī)經(jīng)典名方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究、藥物治療新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)及創(chuàng)新藥物研究帶來了巨大的挑戰(zhàn)[3～5]。筆者醫(yī)院名中醫(yī)郭振江在獨(dú)活寄生湯原方《備急千金要方》的基礎(chǔ)上進(jìn)行加減，創(chuàng)制獨(dú)活寄生加減方，臨床療效滿意，但缺少高質(zhì)量的隨機(jī)對照臨床研究。因此，本研究通過隨機(jī)對照試驗(yàn)對比獨(dú)活寄生加減方和獨(dú)活寄生湯原方治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效，結(jié)果匯報(bào)如下。

資料與方法

1.研究對象：本研究納入2018年3月～2019年3月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院門診診斷為膝骨關(guān)節(jié)炎，并符合以下納排標(biāo)準(zhǔn)的患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法1∶1平均分配至治療組和對照組。

2.西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)關(guān)節(jié)外科學(xué)組《骨關(guān)節(jié)炎診療指南(2018年版)》[6]中膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①近1個(gè)月內(nèi)反復(fù)的膝關(guān)節(jié)疼痛；②X線片(站立位或負(fù)重位)顯示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和(或)囊性變、關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成；③年齡為≥50歲；④晨僵時(shí)間≤30min；⑤活動(dòng)時(shí)有骨摩擦音(感)注：滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)①+(②、③、④、⑤條中的任意兩條)可診斷膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎。

3.中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療專家共識(shí)(2015年版)》標(biāo)準(zhǔn)中肝腎虧虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，主癥：關(guān)節(jié)隱隱作痛；次癥：腰膝酸軟無力，酸困疼痛，遇勞更甚；舌象與脈象：舌質(zhì)紅，少苔，脈沉細(xì)無力。具備主癥，次癥兩項(xiàng)者，即可確定肝腎虧虛證。

4.納入標(biāo)準(zhǔn)：自愿受試，已簽署知情同意書；年齡50～70周歲，性別不限；符合膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合骨關(guān)節(jié)炎放射學(xué)病情分級(jí) (Kellgren & Lawrence分級(jí)) 為Ⅰ～Ⅲ級(jí)；入組前，WOMAC量表其中任一項(xiàng)疼痛4分≤評(píng)分≤7分(VAS為0～10分)。具備以上所有納入標(biāo)準(zhǔn)。

5.排除標(biāo)準(zhǔn)：類風(fēng)濕性、感染性、反應(yīng)性、結(jié)核性及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎者；合并有半月板中心型破裂、關(guān)節(jié)游離體、盤狀半月板以及由此引起的關(guān)節(jié)疼痛者；膝關(guān)節(jié)有明顯外傷史者；2周內(nèi)無抗炎鎮(zhèn)痛類藥物、針灸、小針刀、關(guān)節(jié)內(nèi)注射玻璃酸鈉或封閉治療；合并心臟、肺、肝臟、腎臟、內(nèi)分泌系統(tǒng)和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病患者；合并有神經(jīng)、精神疾患而無法合作或不愿合作者；妊娠、哺乳期女性或近期有生育計(jì)劃者；已知或懷疑對本試驗(yàn)藥物過敏者或過敏體質(zhì)者；近3個(gè)月內(nèi)參加過其他臨床試驗(yàn)者。

6.治療方案與對照措施：治療組給予獨(dú)活寄生加減方水煎劑(獨(dú)活10g，桑寄生30g，杜仲15g，牛膝15g，秦艽10g，防風(fēng)10g，雞血藤30g)。筆者醫(yī)院藥劑科統(tǒng)一制劑，每日1劑，400ml，分兩次溫服。同時(shí)進(jìn)行生活方式干預(yù)。對照組給予獨(dú)活寄生湯原方水煎劑(獨(dú)活9g，桑寄生6g，杜仲6g，牛膝6g，細(xì)辛6g，秦艽6g，茯苓6g，肉桂心6g，防風(fēng)6g，川芎6g，人參6g，生甘草6g，當(dāng)歸6g，芍藥6g，干地黃6g)。筆者醫(yī)院藥劑科統(tǒng)一制劑，每日1劑，400ml，分兩次溫服。同時(shí)進(jìn)行生活方式干預(yù)。生活方式干預(yù)：低強(qiáng)度量有氧運(yùn)動(dòng)，每周3～4次，累計(jì)鍛煉時(shí)間約為90～120min；中等程度的熱量限制，肥胖成人每日熱量攝入需減少2092～4184kJ(500～1000kcal)。

7.視覺模擬評(píng)分(visual analogue scale, VAS)評(píng)估:于治療前后VAS對兩組患者評(píng)估。在設(shè)定好的評(píng)分表上劃一條10cm的線，橫線的一端為0，表示無痛，另一端為10，表示劇痛，患者根據(jù)疼痛感覺進(jìn)行評(píng)分，選擇嚴(yán)重的一側(cè)膝關(guān)節(jié)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

8.中醫(yī)證候積分：參照《中醫(yī)新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]及《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療專家共識(shí)(2015年版)》[8]制定膝痹病肝腎虧虛證中醫(yī)證候積分評(píng)價(jià)表：將關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)酸痛、腰膝酸軟無力、行走時(shí)疼痛或不適等，將分為無、輕、中、重4級(jí)，主癥分別記0、2、4、6分，次癥分別記為0、1、2、3分，總分15分，治療前后每例累計(jì)積分統(tǒng)計(jì)。選擇嚴(yán)重的一側(cè)膝關(guān)節(jié)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

9.中醫(yī)證候療評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：臨床治愈：膝痛完全消失，行走及上下樓梯無不適感，療效指數(shù)>90%；顯效：靜息無膝痛，偶有活動(dòng)時(shí)疼痛，行走時(shí)無疼痛，不影響工作及生活，90%≥療效指數(shù)>70%；有效：膝痛時(shí)發(fā)時(shí)止，行走時(shí)仍有輕度疼痛，上下樓稍感不便，關(guān)節(jié)活動(dòng)稍受限，70%≥療效指數(shù)>30%；無效：膝痛及活動(dòng)時(shí)疼痛無明顯改善，療效指數(shù)≤30%。注：計(jì)算公式(尼莫地平法)療效指數(shù)(%)=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%。[8]

10.療程和試驗(yàn)終點(diǎn)：觀察治療前和治療2、4周后患者VAS、中醫(yī)證候積分的變化。

結(jié) 果

1.一般資料：2018年3月～2019年3月，納入符合納排標(biāo)準(zhǔn)的膝骨關(guān)節(jié)炎-肝腎虧虛證患者共69例，脫落9例，獲得完整臨床隨訪資料者共60例，治療組31例，對照組29例。男、女性別比例為17∶43，患者平均年齡56.18±9.97(40～70)歲。治療組男、女性別比例為8∶23，患者平均年齡56.42±9.39歲。對照組男、女性別比例為9∶20，患者平均年齡55.93±10.72歲。兩組性別 (χ2=0.202,P=0.653)、患者年齡 (Z=-0.074,P=0.941)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。

2.膝關(guān)節(jié)VAS治療前后對比：術(shù)前兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (Z=-1.382，P=0.167)。與術(shù)前比較，治療后各時(shí)間點(diǎn)兩組VAS評(píng)分均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (Z=-6.179,P=0.000,Z=-6.268,P=0.000)；組間比較顯示，治療后各時(shí)間點(diǎn)治療組評(píng)分均明顯低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (Z=-6.020,P=0.000,Z=-4.658,P=0.000)，詳見圖1。治療組臨床治愈、顯效、有效、無效的比例分別為6.45%、45.16%、25.48%、12.90%；對照組臨床治愈、顯效、有效、無效的比例分別為3.45%、6.90%、65.52%、24.14%。

圖1 獨(dú)活寄生加減方與獨(dú)活寄生湯原方兩組治療后膝關(guān)節(jié)VAS比較治療前后比較：治療后2周與治療前，治療后4周與治療后2周比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(*P<0.01)；組間比較：治療后2周和治療后4周獨(dú)活寄生加減方組評(píng)分均低于獨(dú)活寄生原方組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(#P<0.01)

3.膝關(guān)節(jié)中醫(yī)證候積分治療前后對比:術(shù)前兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (Z=-1.112,P=0.266)，可進(jìn)行比較。與術(shù)前比較，治療后各時(shí)間點(diǎn)兩組中醫(yī)證候積分評(píng)分均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (Z=-6.758,P=0.000,Z=-5.407,P=0.000)；治療后各時(shí)間點(diǎn)治療組評(píng)分明顯低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (Z=-5.674,P=0.000,Z=-3.538,P=0.000)，詳見圖2。

討 論

圖2 獨(dú)活寄生加減方與獨(dú)活寄生湯原方兩組治療后中醫(yī)證候積分比較治療前后比較：治療后2周與治療前，治療后4周與治療后2周比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(*P<0.01)；組間比較：治療后2周和治療后4周獨(dú)活寄生加減方組評(píng)分均低于獨(dú)活寄生原方組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(#P<0.01)

關(guān)節(jié)疼痛、畸形和功能障礙一直困擾著膝骨關(guān)節(jié)炎患者[9,10]。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，至2050年15%以上的60歲人口將出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎癥狀，其中1/3的人將受到嚴(yán)重殘疾的影響，因此，開展KOA的防治意義重大。針對其治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雖然有效，但存在一定局限性。2009年《國際骨關(guān)節(jié)炎研究學(xué)會(huì)髖與膝骨關(guān)節(jié)炎治療指南》中指出，KOA一線用藥非甾體類抗炎藥，雖臨床有效，但嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的OR值為5.36，國際認(rèn)可度為75%，并強(qiáng)調(diào)中草藥在治療KOA時(shí)表現(xiàn)出了較為明顯的優(yōu)勢[3,4]。KOA的非手術(shù)治療還包括補(bǔ)充硫酸氨基葡萄糖，關(guān)節(jié)注射透明質(zhì)酸鈉、生長因子、血液成分提取物、間充質(zhì)干細(xì)胞等[11]。2014年，Raut等[12]報(bào)道采用硫酸氨基葡萄糖治療KOA，疼痛改善率為59.8%，關(guān)節(jié)功能改善率為59.1%。間充質(zhì)干細(xì)胞因?yàn)槠錆撛诘木薮蠓只瘽撃?，成為了近年來治療的熱點(diǎn)，治療后臨床癥狀改善率達(dá)65%～78%。但目前所采用新型治療方式均存在臨床適應(yīng)證、有效率未完全明確、價(jià)格昂貴、操作有創(chuàng)等問題，使其臨床應(yīng)用受到較大限制[13～15]。

膝骨關(guān)節(jié)炎屬于中醫(yī)“膝痹病”的范疇，《張氏醫(yī)通·諸痛門》記載：“膝者，筋之府，無有不因肝腎虛者……”，因此，治療必以“補(bǔ)益肝腎”為主，常用方劑為獨(dú)活寄生湯、補(bǔ)腎活血湯、左歸丸、金烏骨通膠囊等[16, 17]。其中，來源于《備急千金要方》的中醫(yī)經(jīng)典名方獨(dú)活寄生湯治療膝痹病臨床應(yīng)用廣泛。孫思邈曰：“夫腰背痛者，皆由腎氣虛弱……喜流入腳膝，為偏枯冷痹緩弱疼重……宜急服此方”。近年來，現(xiàn)代醫(yī)家對獨(dú)活寄生湯的臨床療效進(jìn)行了大量探索，2015～2019年32項(xiàng)隨機(jī)對照臨床研究均證明獨(dú)活寄生湯等效或優(yōu)效于非甾體類抗炎藥，臨床有效率為60.99%～87.96%[18～20]。獨(dú)活寄生湯原方雖然臨床有效，但原方藥味眾多，劑量偏小，給現(xiàn)代中醫(yī)經(jīng)典名方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究、藥物治療新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)及創(chuàng)新藥物研究帶來了巨大的挑戰(zhàn)，影響了有效中藥方的臨床推廣。

筆者醫(yī)院20年來采用中醫(yī)中藥治療骨科疾病，努力挖掘中醫(yī)中藥治療KOA的獨(dú)到優(yōu)勢，對經(jīng)典名方獨(dú)活寄生湯進(jìn)行加減，創(chuàng)制獨(dú)活寄生加減方(獨(dú)活10g，桑寄生30g，杜仲15g，牛膝15g，秦艽10g，防風(fēng)10g，雞血藤30g)。方中以大劑量獨(dú)活、桑寄生補(bǔ)肝腎，壯筋骨，祛風(fēng)濕，共為君藥，杜仲、牛膝補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，共為臣藥，秦艽、防風(fēng)治一身之風(fēng)，雞血藤祛風(fēng)、舒筋活絡(luò)，共為佐藥。本研究通過隨機(jī)對照的臨床研究，對比獨(dú)活寄生加減方和獨(dú)活寄生湯治療KOA的臨床療效，治療2周和4周后，VAS和肝腎虧虛證中醫(yī)證候積分較治療前明顯下降，且治療組評(píng)分低于對照組(P<0.05)，結(jié)果表明兩方均具有較好的止痹痛、補(bǔ)益肝腎的作用。臨床報(bào)道獨(dú)活寄生湯原方治療KOA的有效率為60.99%～87.96%，本研究中觀察到獨(dú)活寄生加減方和獨(dú)活寄生湯治療KOA的臨床有效率分別為87.10%、75.86%，與文獻(xiàn)研究中報(bào)道結(jié)果較為一致[18～21]。本研究結(jié)果表明，與獨(dú)活寄生湯原方比較，筆者醫(yī)院經(jīng)驗(yàn)方采用較少的藥味，以大量補(bǔ)益肝腎類藥物達(dá)到了更好的臨床療效，為中醫(yī)經(jīng)典名方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究及創(chuàng)新藥物研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。