EB1和Aurora-B在卵巢惡性腫瘤組織中的表達(dá)及意義

周琳　劉絲蓀

【摘 要】卵巢癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其所致的死亡率居于婦科惡性腫瘤的首位[1-2]。近些年來，我們?cè)诼殉舶┑闹委煼矫嫒〉弥T多進(jìn)展，但晚期卵巢癌患者5年生存率并沒有得到有效提高，一直徘徊在30%[3]左右，其最主要的原因在于缺乏早期有效的篩查手段，導(dǎo)致大多數(shù)患者確診時(shí)已為晚期。目前已有大量研究證實(shí)EB1和Aurora-B在腫瘤中過表達(dá)，本文就二者在卵巢惡性腫瘤組織中的表達(dá)及意義進(jìn)行綜述。

【中圖分類號(hào)】R916【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1672-3783（2020）03-09--02

一、卵巢癌為卵巢惡性腫瘤，90%～95%為卵巢原發(fā)性癌，此外5%～10%為其他部位原發(fā)癌轉(zhuǎn)移至卵巢.

臨床上由于卵巢癌缺少早期癥狀，且無特異性，故早期確診難度大，其中70%左右的患者在就診時(shí)病情已經(jīng)發(fā)展至晚期，而晚期患者治療效果不理想，預(yù)后差，由于卵巢胚胎發(fā)育，其組織解剖、內(nèi)分泌功能較為復(fù)雜，故在鑒別腫瘤的良性和惡性困難，在臨床上對(duì)卵巢癌實(shí)施剖腹探查術(shù)結(jié)果顯示，腫瘤局限在卵巢內(nèi)部?jī)H有30%，其余70%已經(jīng)擴(kuò)散至子宮、附件（雙側(cè)）、大網(wǎng)膜等盆腔各個(gè)器官中，故對(duì)卵巢癌的治療均在難度，雖然經(jīng)過多年以來的對(duì)卵巢癌病理的了解，治療方法和療效得到穩(wěn)固的提升 ，但是到目前為止，該種疾病的五年生存率僅為25%～30%，因此腫瘤標(biāo)志物在腫瘤的診斷、腫瘤病人病情監(jiān)測(cè)以及判斷腫瘤預(yù)后的方向有著十分重要的作用，近年來，腫瘤標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)依然是腫瘤學(xué)者的研究熱點(diǎn)。

二、（1）EB1與腫瘤發(fā)生相關(guān)

微管是一種具有極性的細(xì)胞骨架，由α、β兩種類型微管蛋白亞基形成的微管蛋白二聚體組成的長(zhǎng)管狀細(xì)胞器結(jié)構(gòu)。微管末端通過α/β-微管蛋白異二聚體的滲入和去除實(shí)現(xiàn)不斷的生長(zhǎng)和解聚。微管的這種動(dòng)態(tài)不穩(wěn)定性對(duì)有絲分裂期姐妹染色單體排列和分離起到重要的調(diào)節(jié)作用。微管動(dòng)態(tài)性也受一系列微管結(jié)合蛋白的調(diào)控，包括一類特異性定位到聚合微管正端的微管結(jié)合蛋白。微管末端結(jié)合蛋白1（End-binding protein 1， EB1）作為微管正端示蹤蛋白機(jī)器的核心分子，定位于動(dòng)點(diǎn)與微管連接處，可以招募和調(diào)控其它微管正端示蹤蛋白在動(dòng)點(diǎn)-微管連接處行使功能。EB1是調(diào)節(jié)微管動(dòng)態(tài)性的重要調(diào)節(jié)因子。研究發(fā)現(xiàn)EB1不僅在多個(gè)環(huán)節(jié)（包括細(xì)胞遷移、細(xì)胞分裂、細(xì)胞形態(tài)形成）參與多種微管介導(dǎo)的細(xì)胞正常活動(dòng)，還參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。國內(nèi)外眾多研究都報(bào)道了EB1在胃癌、肝癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌中過表達(dá)，其表達(dá)過量可能通過Wnt信號(hào)通路或Aurora-B參與調(diào)控腫瘤的增殖和侵襲。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種新型紫杉醇制劑，以人血白蛋白為溶劑，具有更強(qiáng)的抗腫瘤能力且化療毒副作用小.近年來，白蛋白結(jié)合型紫杉醇已廣泛用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌卵巢癌等腫瘤的臨床治療。研究發(fā)現(xiàn)EB1的表達(dá)影響乳腺腫瘤對(duì)紫杉醇化療的敏感性，敲除EB1可以增加紫杉醇對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。EB1缺失可以增加紫杉醇誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞株MCF-7、MDA-MB-231和T47D的細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能是EB1缺失可增加微管穩(wěn)定性，增加紫杉醇治療后的微管結(jié)合。

（2）Aurora-B過表達(dá)與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)

Aurora激酶家族是一組調(diào)節(jié)中心體和微管功能的絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與調(diào)控細(xì)胞的有絲分裂。Aurora激酶各家族成員的結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)化保守，根據(jù)在細(xì)胞內(nèi)的定位可分為3種：Aurora-A、Aurora-B、Aurora-C。Aurora-B是染色體的過客蛋白， 對(duì)染色體正確排列和分離有著非常重要的作用。Aurora-B在有絲分裂早期定位于著絲粒區(qū)域，分裂后期則嵌入紡錘體赤道板的微管，隨著紡錘體的延伸， Aurora-B集聚至紡錘體中央和細(xì)胞皮層的裂溝內(nèi)移部位，最終在中間體聚集。Aurora-B與另3個(gè)染色體過客蛋白——內(nèi)著絲粒蛋白（INCENP）、survivin和borealin結(jié)合，該復(fù)合體的主要功能是保證Aurora-B在有絲分裂前和有絲分裂期間的正確定位并激活。Aurora-B高表達(dá)與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展緊密相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)Aurora-B在膀胱癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌、食管癌等許多惡性腫瘤中存在過表達(dá)。Aurora-B的過表達(dá)可引起細(xì)胞基因組不穩(wěn)定、有絲分裂錯(cuò)誤、細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)變，抑制其表達(dá)可抑制細(xì)胞的增殖、促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。Aurora-B激酶只在分裂增殖的細(xì)胞中表達(dá)，而在正常細(xì)胞多處于穩(wěn)定狀態(tài)，因此其抑制劑對(duì)分裂增殖活躍的腫瘤細(xì)胞有很強(qiáng)的選擇性。目前，Aurora-B激酶已成為一個(gè)潛在的有價(jià)值的抗腫瘤治療靶點(diǎn)，已有許多研究報(bào)道Aurora激酶抑制劑可阻止染色體排列、紡錘體檢查點(diǎn)功能和胞質(zhì)分裂，使處理后的細(xì)胞退出有絲分裂，細(xì)胞周期阻滯，多倍體增加，細(xì)胞體積變大，增殖能力下降，凋亡增加等。

（3）EB1和Aurora-B可能相互調(diào)節(jié)

EB1和Aurora-B同為微管調(diào)節(jié)蛋白，目前已有研究報(bào)道在有絲分裂的后期EB1與Aurora-B共定位于中間紡錘體，在胞質(zhì)分裂期共定位于中體，并證實(shí)內(nèi)源的EB1與Aurora-B之間存在相互作用。在乳腺癌細(xì)胞系中，改變EB1的表達(dá)能夠影響Aurora-B激酶活性，這種效應(yīng)依賴于EB1與Aurora-B之間的相互作用，更重要的是只有過表達(dá)能與Aurora-B相互作用的EB1才能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖。

結(jié)語 雖然關(guān)于EB1、Aurora-B各自的研究目前已有報(bào)道，但深入分析二者在卵巢癌組織中的表達(dá)情況，國內(nèi)外未見報(bào)道。研究EB1和Aurora-B在卵巢癌組織中的表達(dá)與化療敏感性，手術(shù)分期以及卵巢癌預(yù)后的相關(guān)性，為尋找新的腫瘤標(biāo)記及準(zhǔn)確判斷預(yù)后至關(guān)重要。

參考文獻(xiàn)

楊俊庭 張麗.腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)在卵巢癌診斷中的價(jià)值[J].實(shí)用婦科內(nèi)分泌電子雜志 ，2019， 6（16） ：106，111

王留利 聶夏子 杜盟盟 侯凡 .白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療卵巢癌的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2019， 28（11） ：875-878.