子癇前期與母體的遠(yuǎn)期疾病

賈艷菊，崔洪艷，豐華，陳敘

子癇前期是妊娠期特有并發(fā)癥，妊娠引發(fā)高血壓及蛋白尿，且常發(fā)生在并沒有疾病史的婦女中，母體健康在妊娠期間受到威脅，其臨床表現(xiàn)多樣化，包括子癇、肝腎功能損害、肺水腫和神經(jīng)系統(tǒng)異常等嚴(yán)重表現(xiàn)，但通常在產(chǎn)后完全恢復(fù)。導(dǎo)致母體發(fā)生這種進(jìn)展迅速而短暫疾病的關(guān)鍵是子宮螺旋動(dòng)脈重鑄障礙，引起胎盤缺血缺氧，釋放多種胎盤因子，隨妊娠進(jìn)展，胎盤因子在母血循環(huán)中逐漸增加，促進(jìn)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)激活，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷及功能失調(diào)。妊娠婦女對(duì)子癇前期的易感性由已存在的母體內(nèi)皮系統(tǒng)、健康的代謝能力和胎盤產(chǎn)生的內(nèi)皮系統(tǒng)毒性因子濃度3方面的平衡構(gòu)成，故罹患子癇前期的婦女以后發(fā)生心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）、腎臟疾病、代謝性疾病及血栓栓塞等疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，可能與子癇前期所引發(fā)的機(jī)體變化有關(guān)，或是母體在妊娠期短暫地暴露了遠(yuǎn)期未知疾病的亞臨床易感性。現(xiàn)對(duì)近年來子癇前期與母體遠(yuǎn)期疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 子癇前期與遠(yuǎn)期CVD

子癇前期婦女遠(yuǎn)期罹患CVD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。Wu等[1]納入了17項(xiàng)研究系統(tǒng)地評(píng)估和量化子癇前期與未來罹患CVD風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，共包括258 275例子癇前期患者和4 006 431例無子癇前期妊娠婦女，隨訪至產(chǎn)后39.4年，發(fā)現(xiàn)有子癇前期病史的婦女發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加至無子癇前期婦女的4.19 倍（RR=4.19，95%CI：2.09～8.38），冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增加至 2.5 倍（RR=2.50，95%CI：1.43～4.37），中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加至 1.81 倍（RR=1.81，95%CI：1.29～2.55），因CVD死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加至2.21倍（RR=2.21，95%CI：1.83～2.66）。分娩后1年內(nèi)發(fā)生冠心病及中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)最高，分娩后1～10年發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)最高。

子癇前期的嚴(yán)重程度與遠(yuǎn)期發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)亦相關(guān)。Auger等[2]對(duì)100萬名加拿大婦女進(jìn)行了25年隨訪的縱向隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與正常分娩2次及以上人群相比，復(fù)發(fā)性子癇前期患者心臟病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加至 3.9 倍（HR=3.9，95%CI：3.6～4.2），僅有 1次子癇前期史者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)僅增至2.3倍（HR=2.3，95%CI：2.2～2.4）。Theilen 等[3]發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性子癇前期的婦女死于缺血性心臟病和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)均高于單次子癇前期的婦女（aHR 3.30 vs.2.08，P＜0.05；aHR 5.10 vs.1.86，P＜0.01）。早發(fā)型子癇前期的婦女死于CVD 的風(fēng)險(xiǎn)增加至 9.54倍（HR=9.54，95%CI：4.50～20.26），而晚發(fā)型的婦女死于CVD的風(fēng)險(xiǎn)僅增加至2.08 倍（HR=2.08，95%CI：1.26～3.44）[4]。合并早產(chǎn)或小于胎齡兒（small for gestational age infant，SGA）的子癇前期婦女CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。2017年挪威一項(xiàng)平均隨訪17.2年的研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期的婦女發(fā)生嚴(yán)重CVD的風(fēng)險(xiǎn)增加至2.17倍（HR=2.17，95%CI：1.75～2.69），如果合并早產(chǎn)或 SGA 時(shí)發(fā)生嚴(yán)重CVD的風(fēng)險(xiǎn)則進(jìn)一步增加至4.18倍（HR=4.18，95%CI：3.37～5.18），并且子癇前期合并早產(chǎn)的婦女死于CVD的風(fēng)險(xiǎn)增加至2.64倍（HR=2.64，95%CI：1.18～5.91)，子癇前期合并 SGA 的婦女死于CVD的風(fēng)險(xiǎn)增加至3.97倍（HR=3.97，95%CI：2.41～6.54）[5]。

從另一個(gè)角度來講，婦女妊娠前代謝及內(nèi)皮系統(tǒng)的健康狀況在一定程度上不僅與子癇前期易感性有關(guān)，也揭示了未來患CVD的風(fēng)險(xiǎn)。妊娠前患有代謝綜合征的婦女發(fā)生子癇前期的患病率高于妊娠前無代謝綜合征的婦女（7.3%vs.3.0%），發(fā)生子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)增加至 1.48 倍（OR=1.48，95%CI：1.26～1.74）[6]。Quan 等[7]對(duì) 558 例子癇前期患者和 435 例正常妊娠婦女進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析，如妊娠期體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＞24 kg/m2，子癇前期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加至5.412倍（OR=5.412，95%CI：1.169～9.447），有高血壓病史者增加至 7.487 倍（OR=7.487，95%CI：2.541～11.247），有糖尿病病史者增加至4.568倍（OR=4.568，95%CI：2.451～15.264），年齡＞35歲者增加至 6.321倍（OR=6.321，95%CI：3.142～20.342），故發(fā)生子癇前期的高危因素亦是妊娠前即存在的CVD風(fēng)險(xiǎn)因素，與血壓正常的妊娠婦女相比，在發(fā)展為子癇前期前貌似“健康”的婦女中已經(jīng)存在亞臨床CVD危險(xiǎn)因素，如代謝綜合征、肥胖、慢性高血壓、糖尿病等，故妊娠可以起到“壓力測(cè)試”的作用，是CVD的早期預(yù)警，子癇前期患者在妊娠期短暫的暴露了母體對(duì)CVD的易感性。

故子癇前期與遠(yuǎn)期CVD的發(fā)生存在許多相互交叉影響及共同的危險(xiǎn)因素，美國心臟病協(xié)會(huì)及國際妊娠期高血壓研究學(xué)會(huì)已明確提出子癇前期為CVD的危險(xiǎn)因素[8-9]，且與子癇前期嚴(yán)重程度相關(guān)，應(yīng)提高對(duì)危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)并給予重視，分層管理，從而在疾病的前瞻性、自然病程和預(yù)后方面可以向患者提供更多的信息及教育，產(chǎn)后提供預(yù)防性咨詢，對(duì)可控制的CVD風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行嚴(yán)格的篩查和管理。

2 子癇前期和遠(yuǎn)期腎臟疾病

子癇前期導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷及血漿內(nèi)皮素升高在妊娠期間可影響腎功能[10]，患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的腎小球內(nèi)皮功能障礙，足細(xì)胞相關(guān)蛋白表達(dá)改變，甚至可能出現(xiàn)足細(xì)胞損傷和丟失。除了大量蛋白尿外，患有子癇前期的婦女可發(fā)展為腎小球?yàn)V過功能障礙，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)展為腎衰竭[11]。那么子癇前期妊娠期腎臟病變與患者遠(yuǎn)期腎臟疾病相關(guān)嗎？子癇前期患者在分娩后數(shù)年內(nèi)由于腎損傷而致急性腎功能不全的閾值降低，增加了后期慢性腎臟疾病的易感性。McDonald等[12]納入了來自7項(xiàng)隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，證實(shí)了子癇前期與蛋白尿之間的長期聯(lián)系，平均在產(chǎn)后7.1年，31%曾患子癇前期的婦女會(huì)出現(xiàn)微量白蛋白尿，而正常妊娠的婦女只有7%出現(xiàn)該癥狀。Kristensen等[13]對(duì)100多萬名婦女平均隨訪18.6年，發(fā)現(xiàn)有子癇前期病史的婦女發(fā)展為慢性腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，其中有早期早產(chǎn)（妊娠＜34周）子癇前期病史的婦女患病風(fēng)險(xiǎn)增加至3.93倍（HR=3.93，95%CI：2.90～5.33），有晚期早產(chǎn)（妊娠 34～37周）子癇前期病史的婦女患病風(fēng)險(xiǎn)增加至2.81倍（HR=2.81，95%CI：2.13～3.71），妊娠 37 周后發(fā)生子癇前期的婦女患慢性腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加至2.27倍（HR=2.27，95%CI：2.02～2.55）；該研究進(jìn)一步對(duì)有子癇前期病史婦女自分娩后至發(fā)生慢性腎臟疾病和蛋白尿的時(shí)間進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)與無子癇前期病史婦女相比，有子癇前期病史婦女在分娩后5年及以上發(fā)生慢性腎臟疾病和蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)增加至2.06倍（HR=2.06，95%CI：1.69 ～2.50） 和 1.50 倍 （HR=1.50，95%CI：1.19～1.88），而在分娩后 5 年內(nèi)發(fā)生慢性腎臟疾病和蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)更高，分別增加至6.11倍（HR=6.11，95%CI：3.84～9.72）和 4.77 倍（HR=4.77，95%CI：3.88～5.86）。在挪威進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究納入了570 433名婦女，平均隨訪17年，研究顯示在妊娠1次及以上的婦女中，首次妊娠即發(fā)生子癇前期者遠(yuǎn)期患終末期腎病（end stage renal disease，ESRD） 的風(fēng)險(xiǎn)增加到 4.7 倍（RR=4.7，95%CI：3.6～6.1）；在妊娠次數(shù)2次及以上的婦女中，首次妊娠即發(fā)生子癇前期者ESRD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加到3.2倍（RR=3.2，95%CI：2.2～4.9），第 2 次妊娠發(fā)生子癇前期者ESRD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加到6.7倍（RR=6.7，95%CI：4.3～10.6）；在妊娠次數(shù)3次及以上的婦女中，僅有1次子癇前期病史者ESRD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加到6.3倍（RR=6.3，95%CI：4.1～9.9），有 2～3 次子癇前期病史者患病風(fēng)險(xiǎn)可上升到15.5倍（RR=15.5，95%CI：7.8～30.8）[14]。

因此，有子癇前期病史的婦女遠(yuǎn)期罹患腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，且與子癇前期發(fā)生的時(shí)間及次數(shù)均有較強(qiáng)的相關(guān)性，所以應(yīng)建議有子癇前期病史的婦女及時(shí)體檢，以早期發(fā)現(xiàn)慢性腎臟疾病，從而早期干預(yù)延遲疾病進(jìn)展。然而關(guān)于如何篩選腎臟疾病高風(fēng)險(xiǎn)人群，以及分娩后何時(shí)進(jìn)行隨訪和干預(yù)最合適及有效，仍需更多研究探討。

3 子癇前期和遠(yuǎn)期靜脈血栓栓塞

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓和肺栓塞，在發(fā)達(dá)國家仍然是導(dǎo)致產(chǎn)婦死亡率和病殘率的主要原因。子癇前期患者血管收縮及內(nèi)皮損傷、血小板黏附與活化以及內(nèi)源性抗凝血途徑受損，全身炎癥反應(yīng)伴有凝血系統(tǒng)激活，導(dǎo)致VTE風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加[15]。Virkus等[16]于1995—2009年對(duì)近130萬例妊娠及產(chǎn)褥期婦女進(jìn)行的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)整年齡因素后，子癇前期患者的VTE發(fā)生率與無子癇前期妊娠婦女相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.71‰vs.0.64‰），子癇前期并未增加妊娠期患 VTE 的風(fēng)險(xiǎn)（RR=1.2，95%CI：0.4～3.6）。但子癇前期患者產(chǎn)褥期的VTE發(fā)生率為4.94‰，產(chǎn)褥期患VTE的風(fēng)險(xiǎn)是無子癇前期妊娠婦女產(chǎn)褥期的5倍（RR=5.0，95%CI：3.1～7.8），且若子癇前期合并妊娠劇吐、感染、胎兒生長受限、死胎、出血、胎盤早剝、前置胎盤、先兆早產(chǎn)及未足月胎膜早破，則VTE發(fā)生率進(jìn)一步增高至7.02‰，風(fēng)險(xiǎn)增加至6.4倍（RR=6.4，95%CI：4.3～9.8）。研究已證實(shí)子癇前期與產(chǎn)褥期VTE顯著相關(guān)，那么更遠(yuǎn)期的VTE是否也與子癇前期病史有關(guān)呢？Bellamy等[17]分析了3項(xiàng)研究共427 693名婦女，涉及35 772例子癇前期患者和470例VTE患者，平均隨訪4.7年，發(fā)現(xiàn)子癇前期患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)是非子癇前期患者的1.79倍（RR=1.79，95%CI：1.37～2.33）。Lykke 等[18]在一項(xiàng)隊(duì)列研究中調(diào)查了70萬名婦女，平均隨訪14.6年，發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓疾病患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)與血壓正常的婦女相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.03，95%CI：0.73～1.45），但子癇前期患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)是血壓正常婦女的 1.53 倍 （HR=1.53，95%CI：1.32～1.77），重度子癇前期患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)是血壓正常婦女的 1.91 倍（HR=1.91，95%CI：1.35～2.70）。

以上研究均證實(shí)子癇前期增加產(chǎn)褥期及遠(yuǎn)期VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故對(duì)有子癇前期病史婦女應(yīng)采取相應(yīng)預(yù)防及治療措施，控制并發(fā)癥，避免產(chǎn)褥期及遠(yuǎn)期VTE的發(fā)生。

4 子癇前期與遠(yuǎn)期代謝綜合征、糖尿病

代謝綜合征是指人體的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂的病理狀態(tài)，是導(dǎo)致糖尿病、心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素。子癇前期患者發(fā)生的代謝綜合征與子癇前期炎癥反應(yīng)過度激活、胰島素抵抗增加及內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙有關(guān)[19]。2015年Hooijschuur等[20]對(duì)729例子癇前期、113例SGA以及461例子癇前期合并SGA的妊娠婦女進(jìn)行隊(duì)列研究，觀察時(shí)間為產(chǎn)后至少4個(gè)月，發(fā)現(xiàn)7.5%SGA妊娠婦女存在代謝綜合征，15.6%子癇前期患者存在代謝綜合征，同時(shí)存在2種并發(fā)癥的妊娠婦女高達(dá)19.8%均存在代謝綜合征。Hooijschuur等[21]為進(jìn)一步研究不同子癇前期表型與產(chǎn)后代謝綜合征之間的關(guān)系，再次對(duì)1996—2010年1 102例子癇前期患者進(jìn)行了隊(duì)列研究，觀察時(shí)間為產(chǎn)后至少6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)合并SGA的早發(fā)型子癇前期患者代謝綜合征患病率是未合并SGA的早發(fā)型子癇前期患者的2.01倍（OR=2.01，95%CI：1.34～3.03），是合并SGA 的晚發(fā)型子癇前期的 5.85 倍（OR=5.85，95%CI：2.61～13.10），提示早發(fā)型子癇前期合并SGA患者與產(chǎn)后發(fā)生代謝綜合征顯著相關(guān)。2019年Heidema等[22]為分析子癇前期患者遠(yuǎn)期代謝綜合征危險(xiǎn)因素的發(fā)生率，對(duì)107例子癇前期患者在產(chǎn)后3～30個(gè)月及24～65個(gè)月分別進(jìn)行2次隨訪評(píng)估，發(fā)現(xiàn)在第1次隨訪時(shí)僅9%患有代謝綜合征，在第2次隨訪時(shí)代謝綜合征發(fā)生率雖增至13%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.21）。妊娠后的第一年，約10%有子癇前期病史的婦女發(fā)生代謝綜合征，其中肥胖者胰島素抵抗和高血壓的發(fā)生率都很高（42%和23%）。故子癇前期患者，尤其是合并SGA的早發(fā)型子癇前期及肥胖患者，在產(chǎn)后1年內(nèi)應(yīng)進(jìn)行早期篩查以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)代謝綜合征，及早調(diào)整生活方式，減少母體遠(yuǎn)期疾病的發(fā)生。

Feig等[23]的研究納入了1994—2008年于加拿大安大略省醫(yī)院分娩的1 010 068名15～50歲女性，從產(chǎn)后180 d隨訪至產(chǎn)后16年（平均隨訪8.5年），研究顯示妊娠期糖尿病患者遠(yuǎn)期罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加至 12.77 倍（HR=12.77，95%CI：12.44～13.10），妊娠期糖尿病合并子癇前期患者遠(yuǎn)期罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加至 15.75 倍（HR=15.57，95%CI：14.52～17.07），即使在沒有妊娠期糖尿病的情況下，子癇前期患者遠(yuǎn)期罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加至2.08倍（HR=2.08，95%CI：1.97～2.19）。2016 年 Wu 等[24]對(duì)子癇前期病史與遠(yuǎn)期糖尿病的關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)性回顧和Meta分析，共納入超過280萬婦女，其中72 860例婦女曾患有子癇前期，這些婦女遠(yuǎn)期患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加至 2.37 倍（RR=2.37，95%CI：1.89～2.97）。調(diào)整BMI或妊娠期糖尿病因素后，子癇前期仍與遠(yuǎn)期患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（RR=2.38，95%CI：1.74～3.24；RR=2.36，95%CI：1.94～2.88）。該研究還發(fā)現(xiàn)子癇前期患者分娩后1年內(nèi)患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加（RR=1.97，95%CI：1.35～2.87），并持續(xù)到產(chǎn)后 10 年以上（RR=1.95，95%CI：1.28～2.97）。總之，有子癇前期病史的婦女遠(yuǎn)期罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍左右，需要對(duì)這部分人群及早制定糖尿病篩查方案，進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估、篩查，及時(shí)采取預(yù)防措施。

5 子癇前期和遠(yuǎn)期甲狀腺疾病

Levine等[25]對(duì)7 121名挪威婦女平均隨訪至分娩后21.8年，證實(shí)有子癇前期病史的初產(chǎn)婦血清促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormon，TSH）＞3.5 mIU/L的發(fā)生率較既往無子癇前期病史的初產(chǎn)婦增加至 1.7 倍（OR=1.7，95%CI：1.1～2.5）；若甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）陰性，子癇前期與遠(yuǎn)期甲狀腺功能減退的相關(guān)性略強(qiáng)于 TPOAb陽性婦女（OR=2.6，95%CI：1.3～5.0 vs.OR=1.8，95%CI：1.0～3.1）；有 2 次子癇前期病史且TPOAb陰性的婦女，子癇前期與甲狀腺功能減退的相關(guān)性更強(qiáng)（OR=5.8，95%CI：1.3～25.5）。此后M?nnist?等[26]在芬蘭北部也進(jìn)行了前瞻性隊(duì)列研究來探討子癇前期對(duì)遠(yuǎn)期甲狀腺功能減退的影響，該研究對(duì)955例子癇前期及13 531例血壓正常的婦女隨訪20～40年，發(fā)現(xiàn)子癇前期患者遠(yuǎn)期甲狀腺功能減退的發(fā)生率高于血壓正常的婦女（4.0%vs.3.5%），但風(fēng)險(xiǎn)增加并不顯著（aHR=1.13，95%CI：0.80～1.59）。進(jìn)一步分層研究發(fā)現(xiàn)初產(chǎn)婦晚發(fā)型子癇前期與遠(yuǎn)期甲狀腺功能減退間存在顯著相關(guān)性，風(fēng)險(xiǎn)增加至 1.82 倍（95%CI：1.04～3.19），但早發(fā)型或復(fù)發(fā)性子癇前期與甲狀腺功能減退并無相關(guān)性。

故有子癇前期病史的初產(chǎn)婦遠(yuǎn)期TSH水平升高及合并甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)更高，在對(duì)患有子癇前期病史的初產(chǎn)婦后續(xù)隨訪中尤其要注意有無甲狀腺功能減退，以早期發(fā)現(xiàn)及早期使用甲狀腺素替代療法治療，這可以顯著降低相關(guān)疾病發(fā)病率，提高生活質(zhì)量。此外，未經(jīng)治療的甲狀腺功能減退癥還可能是CVD的一個(gè)可改變的危險(xiǎn)因素[27]，所以甲狀腺功能減退的及時(shí)治療還可以預(yù)防子癇前期病史婦女的早期CVD。但具體的隨訪計(jì)劃仍需更多的研究來確定，且有關(guān)早發(fā)型及復(fù)發(fā)性子癇前期與遠(yuǎn)期甲狀腺功能減退的相關(guān)性尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

6 子癇前期與遠(yuǎn)期認(rèn)知障礙

認(rèn)知障礙對(duì)身體、情感健康和社會(huì)、生活質(zhì)量均可產(chǎn)生負(fù)面影響，2013年P(guān)ostma等[28]為探討子癇前期后婦女認(rèn)知、心理社會(huì)問題以及生活質(zhì)量開展一項(xiàng)大樣本研究，納入妊娠期高血壓疾病患者966例（觀察組，包括子癇前期/HELLP綜合征患者924例、妊娠期高血壓患者42例）及正常妊娠婦女342例（對(duì)照組）。在分娩后4～5年，采用通用的CFQ（cognitive failures questionnaire）認(rèn)知檢測(cè)問卷對(duì)其進(jìn)行測(cè)試，若得分≥10分，表明社交能力較差。結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組得分≥10分者所占比例高于對(duì)照組（40%vs.21%）。2014年P(guān)ostma等[29]對(duì)46例子癇患者、51例子癇前期患者和48例正常妊娠婦女進(jìn)行認(rèn)知功能（包括視覺感知、運(yùn)動(dòng)功能、工作記憶、長期記憶、注意力和執(zhí)行能力）測(cè)試，結(jié)果顯示平均在妊娠后7年52%的子癇前期患者和69%的子癇患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙，而正常妊娠婦女的發(fā)生率僅為17%（P＜0.01）。2017 年 Fields等[30]對(duì)有子癇前期病史婦女（40例）和正常妊娠婦女（40例）分娩后35～40年（2組間婦女的年齡及妊娠時(shí)的年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)有子癇前期病史婦女的輕度認(rèn)知障礙或癡呆的發(fā)生率增高（20%vs.8%，P=0.10），且有更多的婦女需服用治療認(rèn)知障礙的藥物（73%vs.40%，P=0.003）。上述研究均表明，有子癇前期病史的婦女遠(yuǎn)期認(rèn)知障礙發(fā)生率增高。

為探尋原因，Aukes等[31]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，應(yīng)用頭顱磁共振成像（MRI）監(jiān)測(cè)有子癇前期病史婦女分娩后（5.1±3.7）年的腦白質(zhì)病變（cerebral whitematterlesions，WMLs）發(fā)病率，并通過測(cè)算 WMLs的體積指標(biāo)判定病情的嚴(yán)重性，結(jié)果顯示這部分人群WMLs的發(fā)病率及病情的嚴(yán)重性均顯著高于無子癇前期病史經(jīng)產(chǎn)婦[37%vs.21%，P=0.04；WMLs的總?cè)莘e 0.11（0～2.34）mL vs.0.015（0～0.13）mL，P=0.02]，產(chǎn)后仍存在高血壓（β=1.34，P=0.02）及妊娠37周前終止妊娠的早發(fā)型子癇前期（β=1.73，P=0.01）是發(fā)生WMLs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。WMLs破壞了微血管或大血管血流的完整性，繼而通過直接或間接的方式破壞大腦白質(zhì)通路，最終引起大腦結(jié)構(gòu)及功能的變化。因此應(yīng)關(guān)注子癇前期病史的婦女遠(yuǎn)期認(rèn)知功能的改變，及時(shí)發(fā)現(xiàn)這些婦女出現(xiàn)的執(zhí)行和情感障礙等問題，給予適當(dāng)?shù)慕ㄗh、心理和認(rèn)知行為治療及隨訪，必要時(shí)需行頭顱MRI檢測(cè)以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)WMLs，及早制定有效的治療方案。

7 子癇前期和遠(yuǎn)期癌癥

由于研究人群、地域及隨訪時(shí)間不同，子癇前期是否與遠(yuǎn)期癌癥相關(guān)目前尚無定論。子癇前期可導(dǎo)致永久性的內(nèi)皮、動(dòng)脈改變及存在免疫反應(yīng)過度激活，可能對(duì)遠(yuǎn)期癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響。以色列的“耶路撒冷圍生期研究”對(duì)37 033名婦女進(jìn)行隨訪，其中子癇前期患者1 070例，非子癇前期婦女35 963例，子癇前期患者遠(yuǎn)期癌癥（包括胃癌、乳腺癌、卵巢癌、腎癌和肺癌或喉癌）的發(fā)生率均有所增加，平均風(fēng)險(xiǎn)增加至 1.27 倍（HR=1.27，95%CI：1.03～1.57）[32]。但隨后的研究卻發(fā)現(xiàn)子癇前期既不會(huì)增加?jì)D女遠(yuǎn)期癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但也不會(huì)起到保護(hù)作用。例如Bellamy等[17]分析了198 252例有子癇前期病史的婦女隨訪17年的數(shù)據(jù)資料，并未發(fā)現(xiàn)任何癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。Walfisch等[33]對(duì)近10余萬名婦女隨訪10余年，同樣也發(fā)現(xiàn)子癇前期并未增加任何癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Wright等[34]還單獨(dú)研究了乳腺癌與子癇前期的關(guān)系，共納入106 628例婦女，其中有子癇前期病史者12 136例，平均隨訪7.8年，發(fā)現(xiàn)有子癇前期病史的婦女絕經(jīng)前乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低（HR=0.67，95%CI：0.49～0.90），分娩后 20 年內(nèi)乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦明顯降低（HR=0.75，95%CI：0.60～0.93），但分娩20年后，其乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與無子癇前期病史的婦女比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？傊?，關(guān)于子癇前期與遠(yuǎn)期癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，因研究人群及隨訪時(shí)間的差異會(huì)導(dǎo)致結(jié)論不統(tǒng)一，仍待設(shè)計(jì)良好、大樣本、全球多中心的前瞻或回顧性分析以期得到明確的結(jié)論。

8 結(jié)語和展望

綜上所述，大量研究證實(shí)子癇前期與遠(yuǎn)期發(fā)生CVD、腎臟疾病、VTE、代謝綜合征、糖尿病、甲狀腺功能減退以及認(rèn)知障礙等疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在關(guān)聯(lián)，但仍需更多研究明確各種遠(yuǎn)期疾病具體的篩查啟動(dòng)時(shí)機(jī)及方案。子癇前期的發(fā)生可被視為是啟動(dòng)預(yù)防婦女遠(yuǎn)期相關(guān)疾病的預(yù)警，但產(chǎn)科醫(yī)師對(duì)這些患者提供隨訪、監(jiān)護(hù)和咨詢的意識(shí)仍比較薄弱，這些不足應(yīng)通過針對(duì)性的宣教及完善當(dāng)前的指南而得到完善。建議各產(chǎn)科單位應(yīng)結(jié)合當(dāng)?shù)厍闆r，制定明確的子癇前期產(chǎn)后管理方案，在住院期間就應(yīng)告知患者遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)以引起重視，對(duì)所有子癇前期婦女都進(jìn)行隨訪，長期監(jiān)測(cè)，聯(lián)合一級(jí)社區(qū)衛(wèi)生機(jī)構(gòu)對(duì)這些婦女進(jìn)行相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)教育，讓她們意識(shí)到遠(yuǎn)期疾病的高風(fēng)險(xiǎn)及危害，并為這些婦女及時(shí)提供建議及健康的生活方式咨詢服務(wù)，進(jìn)行一級(jí)預(yù)防，早期確定并實(shí)施有效的策略，以減少疾病危險(xiǎn)因素，如改變生活方式、合理飲食、鍛煉、控制體質(zhì)量以及監(jiān)測(cè)血壓、血脂和甲狀腺功能等，對(duì)降低母體患病率及死亡率是至關(guān)重要的。尤其對(duì)于早發(fā)型、復(fù)發(fā)性、合并早產(chǎn)及SGA的子癇前期患者，應(yīng)盡早進(jìn)行心血管檢查及定期監(jiān)測(cè)各項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)，以便及時(shí)干預(yù)，改善遠(yuǎn)期健康。