基于中醫(yī)脾概念闡析利拉魯肽降糖機理

王文靜

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是一種常見的復雜疾病，已成為全球性的健康問題[1]。DM是一組由于身體內(nèi)胰島素相對或絕對分泌不足而引起的以糖代謝紊亂(高血糖) 為主要特征的慢性代謝性疾病[2]。近年來DM發(fā)病率明顯上升，中國2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)患病率從1980年的0.67%飆升至2013年的10.4%[3]，2017年全球DM患者約有4.25億人，到2035年預期患病人數(shù)將達到約6億[4]，防治DM刻不容緩。

DM屬于中醫(yī)“消渴”范疇，中醫(yī)藥防治DM優(yōu)勢顯著，DM與“脾”關(guān)系緊密。脾位于中焦，為精微轉(zhuǎn)輸與氣機升降之樞紐，脾為中軸。脾氣散精，主運化、升清，乃后天之本，氣血生化之源。《靈樞·本臟》云：“脾脆則善病消癉”，“脾虛致消”是DM的基本病機?！侗静萁?jīng)疏》曰：“脾得補而中自調(diào)，消渴者，津液不足之候也。氣回則津液升，津液長則渴自止也”，“健脾法”是DM的基本治則。

利拉魯肽是治療糖尿病的新型藥物，屬于長效胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物。利拉魯肽呈葡萄糖依賴性刺激胰島β細胞分泌胰島素，降低血糖。此外，利拉魯肽還能夠減少胰島β細胞凋亡，改善胰島素抵抗，抑制肝糖輸出，從而發(fā)揮治療DM的有益作用。利拉魯肽的這些作用與 “脾”功能相似。本文從中醫(yī)“脾”角度出發(fā)，將脾與利拉魯肽結(jié)合起來，闡析利拉魯肽治療糖尿病的作用機理，以期更好地指導臨床用藥。

1 利拉魯肽結(jié)構(gòu)與生理作用

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是由30個氨基酸組成的內(nèi)源性腸促胰島素激素，由小腸L細胞分泌，對食物攝入進行反應，通過與GLP-1受體(GLP-1R)結(jié)合控制細胞代謝[5]。天然GLP-1可被二肽基肽酶4 (DPP-4)快速降解而滅活,半衰期僅為1～2 min,故其臨床應用價值有限。GLP-1受體激動劑(GLP-1RA)因改變部分氨基酸序列,故可免受DPP-4的快速降解[6]。利拉魯肽是一種新型GLP-1的長效類似物，可以穿過血腦屏障并與大腦中的GLP-1R結(jié)合，發(fā)揮多重作用。利拉魯肽呈葡萄糖依賴性促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，減少肝糖輸出[7]，改善胰島素抵抗[8]，降低血糖[9]，維持血糖穩(wěn)態(tài)[10,11]。利拉魯肽能改善胰島β細胞功能，促進β細胞存活并抑制β細胞凋亡[12-14]。此外，利拉魯肽可減輕體質(zhì)量，治療肥胖；調(diào)節(jié)骨代謝[15,16]； 改善認知和學習功能，發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護作用；改善血脂譜，減少脂肪的生成和沉積[17,18]；保護心血管[19-21]；而且對腎臟、肝臟、肺臟等器官也具有保護作用，在臨床收到良好效果。

2 利拉魯肽通過信號通路治療糖尿病

2.1 利拉魯肽改善胰島β細胞功能研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽與β細胞功能障礙之間存在緊密聯(lián)系。高糖(HG)誘導的胰腺β細胞凋亡可能是DM進展的主要原因。利拉魯肽聯(lián)合人臍帶間充質(zhì)干細胞(hUC-MSCs)通過抑制ASK1/JNK/BAX通路能夠改善糖代謝并減少胰島β細胞凋亡[22]。NADPH氧化酶(NOX2)被認為是β細胞凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，利拉魯肽通過調(diào)節(jié)p-AMPKα/NOX2/JNK1/2通路可減輕HG誘導的β細胞凋亡，改善糖尿病大鼠胰島功能和形態(tài)[23]。此外，利拉魯肽在原代大鼠離體胰島中可激活PKC信號通路, 抑制β細胞凋亡, 促進β細胞存活[14]。在膽固醇誘導小鼠β細胞系TC-6細胞的脂毒性損傷模型中, 利拉魯肽可通過恢復mTOR信號通路活性, 從而抑制β細胞凋亡[24]。利拉魯肽還可通過PI3K/Akt/FoxO1信號對高游離脂肪酸(FFA)條件下應激的β細胞起保護作用[25]。利拉魯肽增強的β細胞增殖至少部分地由AMPK/mTOR信號傳導介導，利拉魯肽還可以通過激活mTOR來防止β細胞糖脂毒性[26]。

2.2 利拉魯肽促進胰島素分泌，改善胰島素抵抗利拉魯肽降低血糖無外乎通過增加胰島素水平，抑制肝糖輸出，改善胰島素抵抗來發(fā)揮作用。在小鼠胰島β細胞系Min6細胞和原代小鼠胰島中, 利拉魯肽通過激活β細胞上的GLP-1受體及其下游的cAMP/PKA信號通路, 降低胰島素原/胰島素比值，促進胰島素原向胰島素轉(zhuǎn)化，增加胰島素水平[12]。此外，利拉魯肽可通過激活PI3K/Akt，導致FoxO1失活并降低p27，從而上調(diào)β細胞的增殖，增加β細胞的質(zhì)量[27]。利拉魯肽能刺激肝細胞中的FGF21產(chǎn)生，F(xiàn)GF21阻斷減弱了對肝葡萄糖輸出的抑制作用，故利拉魯肽通過介導肝臟FGF21來抑制肝葡萄糖輸出[28]。胰島素抵抗是T2DM的重要特征，利拉魯肽通過調(diào)節(jié)GRP78-JNK-GLUT2通路能改善高脂喂養(yǎng)大鼠肝臟的胰島素抵抗。在高脂飲食(HFD)誘導的C57/BL6小鼠模型中，利拉魯肽激活PDX-1/JAK信號轉(zhuǎn)導來改善胰島素抵抗的功能[29]。因此, 利拉魯肽通過調(diào)節(jié)多條信號通路，或抑制或激活，不僅能抑制β細胞凋亡，促進β細胞存活，還可以改善β細胞功能，增加胰島素分泌，改善胰島素抵抗。

3 中醫(yī)脾與利拉魯肽的關(guān)系

3.1 脾為中軸與利拉魯肽中醫(yī)學認為，脾位于中焦，為氣機升降之樞紐，《素問·玉機真藏論》云：“脾為孤藏，中央土以灌四傍。” 脾為中軸，轉(zhuǎn)輸水谷精微至全身各處，《素問·經(jīng)脈別論》曰: “飲入于胃，游溢精氣， 上輸于脾。脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱……水精四布，五經(jīng)并行?！逼⒅鬟\化，胃主受納腐熟，二者共同完成對飲食水谷的消化及吸收，為化生精、氣、血、津液提供充足的物質(zhì)基礎(chǔ)。脾主升清，胃主降濁，脾為胃行其津液，脾將水谷精微轉(zhuǎn)輸至全身各處，以營養(yǎng)五臟六腑、四肢百骸，使其發(fā)揮正常生理功能；并能充養(yǎng)先天之精，促進機體生長發(fā)育，是維持臟腑生命活動的根本[30]，正如《慎齋遺書》所載: “胃不得脾氣之陰，則無運轉(zhuǎn)，而不能輸于五臟。” 若脾生病變，脾的功能失調(diào)，脾虛則清陽不升，濁陰不降，津液不行，精微失布，臟腑組織官竅不得精之濡養(yǎng)，從而引起代謝功能紊亂，發(fā)展成糖尿病[31,32]。脾位于中焦，脾為中軸，是精微轉(zhuǎn)輸與氣機升降之樞紐，脾的這個位置屬性與利拉魯肽保護胰島β細胞、改善胰島β細胞功能，促進胰島素分泌的作用十分契合。利拉魯肽位于信號通路中心，調(diào)控上、下游信號活性，或阻斷或激活，從而發(fā)揮治療作用。

3.2 脾氣散精與利拉魯肽《難經(jīng)·四十二難》云：“扁廣三寸，長五寸，有散膏半斤，主裹血，溫五臟”。散膏類似于脂肪組織的腺體，在現(xiàn)代醫(yī)學中稱之“胰腺”。中醫(yī)認為“脾” 是一個系統(tǒng)功能的概念，相當于解剖學中“胰”的功能，包括脾和胰兩個臟器，即“脾胰同源”?！镀⑽刚摗て⑽竸偎フ摗分杏涊d: “夫飲食入胃，陽氣上行，津液與氣，入于心，貫于肺，充實皮毛，散于百脈。脾稟氣于胃，而灌溉四旁，營養(yǎng)氣血者也”。脾為后天之本，脾主運化、升清，脾將水谷精微輸布到周身，即“脾氣散精”。胰島素是實現(xiàn)脾氣散精作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，“脾主散精”也包括胰腺外分泌腺分泌的多種幫助消化的酶類和胰腺內(nèi)分泌腺所分泌的激素[33]，胰島素抵抗與脾的功能失調(diào)相關(guān)。人體內(nèi)分泌系統(tǒng)在氣機升降功能的帶動下進行整體而有規(guī)律的運化。生理條件下，脾氣健旺，運化正常，胰腺分泌胰島素，將水谷精微物質(zhì)的重要成分(葡萄糖)運送至靶器官，供養(yǎng)生命所需，把多余的糖或通過糖異生途徑合成肝糖原、肌糖原等，或合成脂肪、蛋白質(zhì)等以備不時之需。病理條件下，脾氣虧虛，脾失散精，升清降濁失調(diào)，津液、精微失于輸布，痰飲、血瘀等病理產(chǎn)物堆積[34]，胰島素抗體增多，胰島素受體的活性和數(shù)量下降，運輸精微物質(zhì)能力減弱，或拮抗胰島素激素增多，都可引起胰島素抵抗[35]。“脾氣散精”與利拉魯肽改善胰島素抵抗，促進胰島素分泌作用相吻合，利拉魯肽或上調(diào)或下調(diào)信號通路，促進胰島素原向胰島素轉(zhuǎn)化，抑制肝糖輸出，增加胰島素水平，減輕胰島素抵抗，從而發(fā)揮降糖作用。

4 小結(jié)

利拉魯肽作為一種治療糖尿病的新型藥物，已在臨床中廣泛應用。利拉魯肽位于復雜信號傳導的中心，調(diào)控上、下游信號分子，發(fā)揮降低血糖的作用。脾為中軸，位于中焦，為精微轉(zhuǎn)輸與氣體升降的樞紐；脾氣散精，主運化、升清，脾的位置屬性和生理功能與利拉魯肽降糖的功能有著異曲同工之妙。