顳葉癲癇認(rèn)知障礙的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制

陳 翠，陳湛愔 （.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東湛江 5403；.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬湛江中心人民醫(yī)院，廣東湛江 54037）

癲癇是最常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其中顳葉癲癇是指發(fā)作起源于顳葉的癲癇類型，是成人和青少年最常見的難治性部分性癲癇。積極控制癲癇發(fā)作是顳葉癲癇患者的基本需求和目標(biāo)，而其面臨的更大痛苦往往是癲癇合并癥所帶來的困擾，尤其是認(rèn)知功能的減退，可對生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重的影響[1-4]。有文獻(xiàn)報(bào)道，顳葉癲癇病患者患老年性癡呆具有更高風(fēng)險(xiǎn)[5]。顳葉癲癇患者普遍存在認(rèn)知功能障礙，到目前為止，其認(rèn)知受損的神經(jīng)機(jī)制尚未形成共識。明確顳葉癲癇認(rèn)知功能損害的機(jī)理對防治該類疾病具有重要的意義。本文對顳葉癲癇認(rèn)知功能改變的相關(guān)機(jī)制綜述如下。

1 結(jié)構(gòu)及功能連通性

顳葉癲癇具有特征性的異常活動主要包括兩大類：自發(fā)性和反復(fù)發(fā)作(spontaneous and recurrent seizures，SRSs)以及在SRSs之間發(fā)生的間質(zhì)活動(interstitial activity，IA)。在顳葉癲癇中，SRSs可局灶性發(fā)生在顳葉區(qū)域，也可泛化到整個(gè)大腦區(qū)域。從結(jié)構(gòu)上分析，SRSs對網(wǎng)絡(luò)連接產(chǎn)生直接影響，導(dǎo)致連接網(wǎng)絡(luò)重組惡化。從功能上分析，SRSs可能會破壞興奮性和抑制性突觸傳導(dǎo)，從而削弱認(rèn)知過程中的信息量。在結(jié)構(gòu)連通發(fā)生損害時(shí)，記憶處理中的功能連通性也相應(yīng)發(fā)生了改變，尤其是空間記憶。但并未發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇動物模型的空間缺陷在SRSs后有進(jìn)一步的加劇[6]。SRSs可能引發(fā)認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)不可逆的損害，從而導(dǎo)致持久的認(rèn)知缺陷[6]。興奮抑制平衡是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能網(wǎng)絡(luò)和認(rèn)知的關(guān)鍵[7]，SRSs可能嚴(yán)重打破了興奮抑制平衡[8]。所以，只有確定顳葉癲癇的預(yù)測性生物標(biāo)志物，才能更好地評估和篩查高?；颊卟⒀芯科錆撛跈C(jī)制。興奮抑制平衡失調(diào)為尋找該疾病的預(yù)測性生物標(biāo)志物提供了線索。

1.1 興奮抑制平衡

的確，在顳葉癲癇認(rèn)知缺陷中存在興奮抑制平衡的失調(diào)[9]，其興奮性和抑制性的時(shí)間協(xié)調(diào)性被打破[8]。研究發(fā)現(xiàn)不管是癲癇發(fā)作前期還是癲癇發(fā)作都會出現(xiàn)興奮抑制平衡失調(diào)[10]。中間神經(jīng)元能通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)，對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動進(jìn)行抑制。有研究通過新型光遺傳學(xué)方式控制抑制性中間神經(jīng)元釋放GABA，發(fā)現(xiàn)其有可能完全抑制癲癇發(fā)作[11-12]，但是當(dāng)其微環(huán)境(氯通道)發(fā)生改變時(shí)，也可轉(zhuǎn)化為興奮作用[12]。有證據(jù)表明，GABA能神經(jīng)元在癲癇回路中既可同步化網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)致SRSs，也可抑制其他GABA能神經(jīng)元和阻止興奮性神經(jīng)元被抑制，使網(wǎng)絡(luò)處于過度興奮狀態(tài)并容易促發(fā)SRSs[13]。在癲癇狀態(tài)下，正常大腦的興奮抑制動態(tài)失衡，這是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)改變的標(biāo)志性特征。實(shí)際上，結(jié)構(gòu)連通性的變化可能導(dǎo)致興奮抑制平衡狀態(tài)崩潰和網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)，這些活動均可對癲癇認(rèn)知過程產(chǎn)生關(guān)鍵作用。

2 癲癇活動

除了上述顳葉癲癇結(jié)構(gòu)和功能的作用外，短暫的異常活動也可引起功能紊亂和損害認(rèn)知[14-15]，即SRSs、間質(zhì)活動和發(fā)作后活動[16]，且隨著癲癇時(shí)間的推移，這種損害作用可能會增強(qiáng)[17-18]。癲癇活動本身對腦組織的缺血缺氧及神經(jīng)功能就造成一定的損害。有文獻(xiàn)報(bào)道，海馬體硬化相關(guān)的顳葉癲癇隨著癲癇持續(xù)時(shí)間的推移而發(fā)展[17]，癲癇病持續(xù)時(shí)間越長，結(jié)構(gòu)損傷越明顯，其認(rèn)知損害也隨著惡化。有研究表明癲癇反復(fù)發(fā)作與這種進(jìn)展性損害相關(guān)[19]。神經(jīng)影像學(xué)研究也揭示了顳葉癲癇的進(jìn)行性特征，海馬硬化相關(guān)的顳葉癲癇被認(rèn)為是一種進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病[20]，但發(fā)病機(jī)制不詳。研究認(rèn)為顳葉癲癇的進(jìn)展是隨著SRSs(嚴(yán)重程度、頻率)進(jìn)一步惡化癲癇發(fā)作的潛在結(jié)構(gòu)和網(wǎng)絡(luò)重組[21]，反過來又促進(jìn)癲癇發(fā)生，顳葉癲癇可能是一個(gè)動態(tài)過程。

2.1 間質(zhì)活動

從腦電圖監(jiān)測上觀察到癲癇發(fā)作間期的癲癇樣放電，被認(rèn)為是大腦易感性的標(biāo)志物[22-23]。迄今為止，在顳葉癲癇患者和動物模型中均未見間質(zhì)活動對認(rèn)知過程有直接影響的文獻(xiàn)報(bào)道。有假設(shè)認(rèn)為間質(zhì)活動是通過改變theta的節(jié)律間接作用于記憶功能[22]，在早期階段和整個(gè)癲癇發(fā)生過程中發(fā)現(xiàn)了一致的記憶缺陷。關(guān)于間質(zhì)活動對認(rèn)知功能更廣泛的認(rèn)識，有人提出間質(zhì)活動具有雙重作用，在第1次發(fā)作前具有補(bǔ)償作用，在那時(shí)后具有致癇作用[24]，即根據(jù)IA的出現(xiàn)時(shí)間(即在SRSs之前或之后)，IA可能會產(chǎn)生相反的作用：抑制和促進(jìn)癲癇發(fā)作[25-26]。

2.2 發(fā)作后活動

發(fā)作后活動或者狀態(tài)是顳葉癲癇認(rèn)知障礙的另一個(gè)潛在機(jī)制[14,16]。癲癇發(fā)作中止后，大腦逐漸恢復(fù)意識狀態(tài)的過程，出現(xiàn)短暫的認(rèn)知和記憶力減退。目前相關(guān)的解釋假設(shè)主要包括神經(jīng)遞質(zhì)(如GABA和谷氨酸)的消耗，受體表達(dá)的修飾，活性抑制機(jī)制(如超極化后)及腦血流量等關(guān)鍵機(jī)制[6]。因此，發(fā)作后活動可能會通過暫時(shí)性破壞顳葉網(wǎng)絡(luò)興奮-抑制平衡來影響認(rèn)知功能，尤其是短暫的認(rèn)知功能。我們推測癲癇異常活動引起結(jié)構(gòu)性破壞，影響興奮-抑制平衡，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能的損害，且結(jié)構(gòu)性破壞與認(rèn)知損害程度可能存在一定的正相關(guān)。

3 網(wǎng)絡(luò)重組

3.1 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)變更

認(rèn)知功能基于顳葉網(wǎng)絡(luò)的功能連通性，當(dāng)網(wǎng)絡(luò)連接發(fā)生結(jié)構(gòu)脫節(jié)時(shí)，其性能也跟著變化[27-28]。神經(jīng)元損害或者丟失會相應(yīng)帶來其功能的缺失。當(dāng)顳葉癲癇發(fā)生形態(tài)學(xué)改變時(shí)(例如神經(jīng)元丟失、突觸受損)，肯定會涉及到其認(rèn)知功能的損害[29]。最近，有研究通過神經(jīng)干細(xì)胞對海馬損傷腦區(qū)進(jìn)行干預(yù)，阻止顳葉癲癇的癲癇發(fā)作以及改善其認(rèn)知合并癥[30]。海馬神經(jīng)元丟失引起多突觸連接性遭到破壞，這不僅可能會導(dǎo)致內(nèi)嗅-海馬網(wǎng)絡(luò)失衡，也會影響參與認(rèn)知功能的其他顳葉腦網(wǎng)絡(luò)[24]。最后，齒狀回生苔蘚細(xì)胞在依賴海馬記憶過程中獲得了關(guān)注[31]，是海馬體空間編碼的主要神經(jīng)元，被認(rèn)為在顳葉癲癇認(rèn)知功能中起著關(guān)鍵作用。顳葉網(wǎng)絡(luò)的功能連通性與結(jié)構(gòu)連接性相互影響，共同干預(yù)認(rèn)知功能。

3.2 電路重組

神經(jīng)元之間和顳葉網(wǎng)絡(luò)之間的電路重組，可能也會影響認(rèn)知的節(jié)律活動。θ(4～12 Hz)和γ(30～80 Hz)節(jié)律都是記憶編碼和檢索的重要參與者[32-33]，在興奮性錐體細(xì)胞和抑制性GABA能的中間神經(jīng)元連接中可引起振蕩周期。神經(jīng)振蕩是顳葉記憶網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)新興屬性，其時(shí)間結(jié)構(gòu)可同步或協(xié)調(diào)傳入信息，信息再被傳輸?shù)缴窠?jīng)元網(wǎng)絡(luò)的下游目標(biāo)[34-35]。在顳葉癲癇患者中，基于動態(tài)時(shí)間協(xié)調(diào)的大腦振蕩發(fā)生異常，引起顳葉網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)破壞導(dǎo)致認(rèn)知缺陷[24]。

4 突觸可塑性

研究普遍認(rèn)為突觸可塑性在一般的學(xué)習(xí)和記憶過程中是不可或缺的[36-37]。顳葉癲癇認(rèn)知缺陷的另一個(gè)潛在機(jī)制是突觸可塑性的受損。癲癇發(fā)作會破壞可用于信息處理的海馬突觸可塑性[38-39]，干擾谷氨酸能和GABA能之間傳遞的長期可塑性的協(xié)調(diào)[9]，從而影響信息編碼和記憶鞏固的加工[40]。通過某些受體的作用可改善癲癇持續(xù)狀態(tài)后的海馬突觸可塑性和行為缺陷[41]?？梢哉J(rèn)為，突觸傳遞間的興奮抑制平衡失調(diào)與癲癇認(rèn)知損害相關(guān)，但這種失衡是導(dǎo)致疾病的原因還是癲癇網(wǎng)絡(luò)異常的結(jié)果，仍是未知的。

5 小結(jié)

顳葉認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，不管是結(jié)構(gòu)性還是功能性的連接受損，可能都會導(dǎo)致興奮-抑制失衡，引起認(rèn)知功能缺陷。顳葉癲癇認(rèn)知功能缺陷存在其他幾種潛在機(jī)制，包括癲癇異常活動(如SRSs)、振蕩節(jié)律、動態(tài)協(xié)調(diào)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以及突觸可塑性的作用。顳葉癲癇是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜性神經(jīng)變性疾病，其認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展受到諸多不同發(fā)病機(jī)制和復(fù)雜性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制的相互交融作用的影響。筆者認(rèn)為興奮-抑制平衡在顳葉癲癇認(rèn)知障礙中具有核心作用，也為在分子生物水平和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)水平更深入地研究顳葉癲癇的提供理論基礎(chǔ)，從而確定該疾病的預(yù)防性生物標(biāo)志物。