經(jīng)支氣管鏡活瓣置入肺減容術(shù)研究進展

孫康 潘蕾 金發(fā)光

1空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，西安710032；2空軍特色醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京100000

重度肺氣腫是COPD 的終末期表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)為氣短、呼吸困難甚至呼吸衰竭，藥物治療效果差，且不能阻止肺功能進一步惡化，多數(shù)患者經(jīng)內(nèi)科強化治療，呼吸困難癥狀仍不能緩解[1-2]。1997 年Cooper[3]報道外科肺減容術(shù) (lung volume reduction surgery，LVRS)可使重度肺氣腫患者顯著獲益，但由于手術(shù)適應(yīng)證窄、并發(fā)癥多、病死率高、花費高限制了臨床應(yīng)用，人們開始探索經(jīng)支氣管鏡肺減容術(shù) (bronchoscopic lung volume reduction，BLVR)，其中應(yīng)用最廣泛的是經(jīng)支氣管鏡活瓣置入 (lung volume reduction using endobronchial valves，EBV)肺減容術(shù)，已先后被慢性阻塞性肺疾病全球倡議 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)指南、英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所推薦作為重度肺氣腫患者的一種治療選擇[2]，并獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局批準[4]。EBV 肺減容術(shù)具有與LVRS相同的獲益，但侵入性更小、并發(fā)癥和病死率更低[5]，現(xiàn)將其最新研究進展作一綜述。

1 概述

支氣管內(nèi)活瓣是一種植入式裝置，為單向活瓣，阻塞靶肺葉支氣管，允許氣體呼出，產(chǎn)生只出不進的效應(yīng)，致靶肺葉容積減少，降低肺過度充氣，改善肺功能和臨床癥狀[6]。EBV 肺減容術(shù)的成功取決于靶肺葉與臨近肺葉間無側(cè)支通氣，Chartis診斷系統(tǒng)可精準評估側(cè)支通氣狀態(tài)[7]。EBV 肺減容術(shù)對改善重度異質(zhì)型和均質(zhì)型肺氣腫患者的肺功能、運動能力和生活質(zhì)量均有顯著的益處[6-16]。最近一個評估EBV 肺減容術(shù)的有效性和安全性的多中心RCT 研究 (LIBERATE試驗)[5]，共納入190 例患者 (EBV∶標準治療=2∶1)，結(jié)果術(shù)后45 d，EBV 組79.1%的患者達到了肺總?cè)莘e減少 (total long volume reduction，TLVR)≥350 ml，平均減少了 (1.03±0.68)L；術(shù)后12 個月，84.2%患者TLVR≥350 ml，平均減少了 (1.14±0.70)L。12個月后EBV 組有47.7%的患者第1 秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)較基線改善值ΔFEV1＞15%，而標準治療組僅有約16.8% (P ＜0.001)；12 個月后EBV 組和標準治療組改善值差異：FEV1為+0.106 L、6分鐘步行距離 (6-minwalkdistance，6 MWD)為+39.31 m，殘氣量 (residualvolume，RV)減少值差異為+522 ml，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。Gompelmann等[17]隨訪了449例行EBV 肺減容術(shù)的患者，128例 (29%)出現(xiàn)完全性肺葉不張，與沒有出現(xiàn)肺不張的患者相比，EBV 肺減容術(shù)誘導(dǎo)的肺不張患者有更顯著的生存獲益 (5年生存率65.3% 比43.9%，P =0.009)，而出現(xiàn)氣胸的84例患者不影響生存，證明EBV 肺減容術(shù)后的肺不張與生存益處相關(guān)。現(xiàn)在一般要求在EBV 肺減容術(shù)前先進行規(guī)范的內(nèi)科治療，配合積極肺康復(fù)訓(xùn)練，如果規(guī)律治療3個月仍不能緩解癥狀，且肺功能指標仍符合肺減容治療的標準，方建議行EBV肺減容術(shù)[2]。

2 患者選擇

精準的患者選擇是手術(shù)成功的關(guān)鍵。重要的選擇標準包括：(1)RV和側(cè)支通氣狀態(tài)是最重要的納入標準，RV＞175%預(yù)計值[6，18]，沒有或幾乎沒有側(cè)支通氣；(2)吸入支氣管擴張劑后FEV1%pred為15%～50%[6，19]； (3)胸部高分辨率CT (high resolution CT，HRCT)無其他病理改變；(4)術(shù)前臨床癥狀穩(wěn)定；(5)可耐受鎮(zhèn)靜劑或全麻以及支氣管鏡檢查；(6)戒煙；(7)不管是異質(zhì)型還是均質(zhì)型肺氣腫患者，只要能耐受手術(shù)和其他潛在的并發(fā)癥，應(yīng)該考慮行EBV 肺減容術(shù)[20]。

靶肺葉與鄰近肺葉無側(cè)支通氣是手術(shù)成功的關(guān)鍵，Chartis系統(tǒng)可精準判別靶肺葉側(cè)支通氣狀態(tài)。不推薦使用HRCT 評估葉間裂的完整性，因視覺評估在操作人員之間存在相當大的差異[20]。最近研究顯示定量CT 分析(quantitative CT analysis，QCT)與Chartis具有相同的預(yù)測能力[16，21]，QCT 顯示葉間裂完整性＜80%的患者不考慮EBV 肺減容術(shù)；80%～95%之間需行Chartis檢查以判斷側(cè)支通氣狀態(tài)；＞95%可直接行EBV 肺減容術(shù)。結(jié)合QCT，可顯著減少Chartis檢查的人群。

應(yīng)使用低劑量薄層 (0.5～1.5 mm)HRCT 容積肺掃描來評估肺氣腫的程度和分布。對于均質(zhì)性肺氣腫的患者，可行肺灌注掃描，選擇灌注較低同時殘氣比＞0.6的肺葉為靶肺葉[22-23]。使用不同的定量分析軟件，會有不同的閾值，合適的患者需具有＞50%的肺氣腫評分 (CT 掃描像素＜-910 HU的百分比，Myrian?，法國)[5]或者＞40%肺氣腫評分 (CT 掃描像素＜-920 HU 的百分比，Apollo VIDA Diagnostics，美國)[24]。CT 掃描需警惕靶肺葉或鄰近肺葉肺大皰 (術(shù)后氣胸可能)、病理結(jié)節(jié) (需進一步評估和隨訪)、浸潤或空洞 (多提示炎癥，需術(shù)前治愈)、或其他排除標準 (如嚴重的支氣管擴張，嚴重間隔旁肺氣腫，廣泛纖維化或其他可能嚴重損害預(yù)后的情況)。

患者應(yīng)具有一定程度的運動能力，以耐受手術(shù)和潛在的并發(fā)癥，6MWD 需在100～500 m，對于6MWD＜200 m的患者，應(yīng)考慮肺康復(fù)訓(xùn)練后重新評估[20]。重度低氧血癥PaO2＜45 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)和/或高碳酸血癥PaCO2≥60 mm Hg (室內(nèi)空氣下)的患者應(yīng)排除[25-26]，對于高碳酸血癥患者，給予至少3個月的常規(guī)無創(chuàng)通氣后可重新評估。

已有臨床試驗證明α1 抗胰蛋白酶缺乏癥[27]、下葉為主肺氣腫[28]以及肺動脈高壓[6，29]患者均可從EBV 肺減容術(shù)中獲益。在靶側(cè)有手術(shù)史 (包括雙側(cè)肺移植或雙側(cè)LVRS)或有胸膜融合術(shù)史的患者由于保留的肺葉可能缺乏順應(yīng)性而禁忌行EBV 肺減容術(shù)。不穩(wěn)定的心血管疾病，如嚴重的心力衰竭 (射血分數(shù)＜35%)、不穩(wěn)定心律失常、心肌梗死或過去6個月內(nèi)發(fā)生中風(fēng)的患者禁忌手術(shù)，直到病情好轉(zhuǎn)后再次評估。伴右心室收縮期肺動脈高壓＞45 mm Hg的患者應(yīng)謹慎。在過去1年因COPD 急性加重而住院3次以上的患者禁忌手術(shù)，直到病情進一步穩(wěn)定再次評估。對于有明顯癥狀的支氣管擴張癥或細菌培養(yǎng)陽性(如假單胞菌或耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)的長期咳痰患者禁忌手術(shù)[20]。

總的來說，任何一個單一的排除標準不應(yīng)該直接排除患者，患者應(yīng)由多學(xué)科討論，包括放射科、呼吸科、胸外科以及內(nèi)鏡醫(yī)師，進行謹慎的臨床判斷。

3 Chartis檢查和EBV肺減容術(shù)

Chartis檢查和EBV 肺減容術(shù)首選機械通氣輔助下全身麻醉，正壓通氣使Chartis測量結(jié)果更真實[14]，尤其是低頻通氣(8～10次/min)和長呼氣設(shè)置 (吸呼比值1∶3～1∶4)，而全麻易于氣道和患者的管理。也可在清醒鎮(zhèn)靜下，保持最佳的鎮(zhèn)靜水平是手術(shù)成功的關(guān)鍵，因為患者必須有足夠的潮式呼吸來證實側(cè)支通氣陰性，還必須保持足夠的鎮(zhèn)靜來避免咳嗽和分泌物的產(chǎn)生，而且隨著鎮(zhèn)靜的增強，大多數(shù)患者會出現(xiàn)呼吸抑制、呼吸衰竭和二氧化碳潴留，所以最理想的是中度鎮(zhèn)靜，而深度鎮(zhèn)靜應(yīng)在支持設(shè)備輔助下考慮。操作過程中可用少量鹽水沖洗和吸引來充分清除分泌物，避免過度的吸引，因其可能導(dǎo)致氣道水腫、黏膜出血和炎癥，影響活瓣大小的選擇?？梢钥紤]給予抑制腺體分泌、抗焦慮、鎮(zhèn)痛、局部麻醉等減輕患者不適。Chartis檢查過程中密切監(jiān)測血氧飽和度，如果在評估過程中氧飽和度顯著下降，應(yīng)終止檢查并避免治療該肺葉，因為這可能預(yù)示該肺葉對總通氣血流比值的貢獻更大，或可導(dǎo)致錯誤判斷，需繼續(xù)評估第二個靶肺葉[20]。

在充分堵塞氣管和確保監(jiān)測導(dǎo)管通暢的前提下，Chartis檢查通過評估氣流時間以及靶肺葉呼出氣量綜合判斷側(cè)支通氣狀態(tài)[30-31]，如果靶肺葉不易檢測側(cè)支通氣狀態(tài)，可通過評估毗鄰肺葉來間接評估靶肺葉。盡量在1次手術(shù)中同時行Chartis檢查和EBV 肺減容術(shù)。如果Chartis測量結(jié)果不確定，甚至在評估毗鄰肺葉或次級靶肺葉之后仍不明確，可有2種選擇：結(jié)合定量CT 分析對葉間裂完整性的評估；將患者轉(zhuǎn)換為正壓通氣全身麻醉，重復(fù)Chartis檢查。

在放置活瓣之前，應(yīng)制訂明確的治療方案，首先選擇靶肺葉，術(shù)前復(fù)習(xí)CT 掃描再次明確有無其他病理改變以及禁忌證，明確通向靶肺葉的氣道解剖。如果可能，確定次要靶肺葉[31-33]。

目前有2 種不同的活瓣上市，EBV (Zephyr?，Pulmonx，瑞士)和IBV (Spiration?，Olympus，日本)，兩者均可在內(nèi)鏡直視下放置，最大程度確保活瓣位于最佳位置。Zephyr?EBV 是柱狀鴨嘴形單向活瓣，目前應(yīng)用最多，可用的活瓣直徑范圍為4.0～8.5 mm，通過導(dǎo)管上的兩翼來判斷活瓣的最小和最大直徑。The Spiration?Valve System 是一種傘狀的單向活瓣，在靶氣道應(yīng)用校準氣球?qū)Ч艽_定活瓣大小 (直徑分別有5、6、7 mm)。根據(jù)每個靶節(jié)段的深度和大小選擇活瓣，首先考慮將活瓣放置在較遠端和較難到達的氣道上，保證靶肺段在遠端分叉處和近端入口之間有足夠的長度以放置活瓣，應(yīng)該在有氣道深度的前提下加大活瓣的直徑以提供更緊密的封堵，確?；畎昴軌蚨氯ㄍ蟹稳~的所有氣道，最好選擇較短的活瓣或較深的放置，因為可以減少炎癥刺激和肉芽組織生成。

放置活瓣后，建議立即進行X 線胸片檢查，4 h后需再次檢查。臥床休息和鎮(zhèn)咳有助于緩解患者不適癥狀。治療后的肺葉可能在最初幾天內(nèi)出現(xiàn)明顯的體積縮小或肺不張，但有些患者可能需要1個月[20]。如果1個月后X 線胸片檢查沒有發(fā)現(xiàn)體積減少，建議行胸部CT 掃描明確活瓣位置，更換、調(diào)整可能導(dǎo)致漏氣的位置不佳的活瓣。GOLD 指南強調(diào)術(shù)后聯(lián)合肺康復(fù)訓(xùn)練可增強EBV 的療效[4]。

4 急性并發(fā)癥管理

EBV 肺減容術(shù)后最常見的急性并發(fā)癥包括氣胸、肺炎、COPD 急性加重和活瓣移位[7，25，34]。目前的數(shù)據(jù)顯示氣胸的發(fā)生率約為20%～30%[22]，現(xiàn)在多認為由于靶肺葉的縮小、同側(cè)肺葉的膨脹，導(dǎo)致同側(cè)肺葉已經(jīng)有肺氣腫損害的實質(zhì)組織撕裂，或者由于胸膜粘連導(dǎo)致肺組織撕裂，導(dǎo)致氣胸。因此，一些作者認為氣胸是治療可能有效的反應(yīng)[11]。在LIBERATE 試驗中[5]，EBV 組共有34.4%(44/128)患者發(fā)生46例氣胸，其中8例不需要任何干預(yù)(僅觀察)，38 例 (83%)放置胸腔引流管，而且有12 例需要移除至少一個活瓣。46 例氣胸中43 例發(fā)生在術(shù)后的13 d內(nèi)，其中35例 (76%)發(fā)生在術(shù)后3 d內(nèi)，術(shù)后發(fā)生氣胸的中位時間為1 d，有氣胸的受試者 (n=44)在12個月時與沒有氣胸的受試者 (n=84)有相似的獲益。如果靶肺葉不是損傷評分最大的肺葉而未治療的同側(cè)肺葉的肺氣腫破壞程度越大，氣胸的發(fā)生率越高。最終出現(xiàn)3例與氣胸相關(guān)的死亡，均發(fā)生在術(shù)后13 d內(nèi)，分析認為患者靶肺葉均不是損傷評分最大的肺葉 (靶肺葉選擇不當)。來自中國的一項多中心RCT 試驗 (REACH 研究)[24]，納入107例患者，以2∶1 比例隨機分配，術(shù)后氣胸發(fā)生率7.6%，分析認為明顯較低的氣胸發(fā)生率可能與非常謹慎的手術(shù)過程、術(shù)后護理方案、術(shù)后平均住院時間長 (6 d)、限制日常生活活動有關(guān)。在本研究中，未治療的同側(cè)肺葉的平均肺氣腫評分為34.6%，而LIBERATE 研究為47.5%，這可能是REACH 研究氣胸發(fā)生率相對較低的原因。最后，REACH 研究有較低的TLVR，也可能導(dǎo)致較低的氣胸率，而且，該試驗沒有死亡病例報道。

因為氣胸比較常見，建議術(shù)后對氣胸的發(fā)生保持高度警惕，盡早發(fā)現(xiàn)并積極治療。熟練的氣胸管理是至關(guān)重要的，因為每一個氣胸可危及生命，尤其是張力性氣胸。大約80%的氣胸發(fā)生在術(shù)后48 h內(nèi)，10%發(fā)生在3～5 d內(nèi)，10%發(fā)生在6 d后[35]，因此術(shù)后需住院3～5 d，床旁備一個氣胸急救箱以備急救。對患者和工作人員進行氣胸癥狀和體征的教育，患者的出院教育應(yīng)包括氣胸識別與處理步驟[27]。

放置活瓣后，多達20%的患者在術(shù)后3個月內(nèi)可出現(xiàn)急性支氣管炎、肺炎[25，34]。急性支氣管炎常在常規(guī)支氣管鏡檢查后發(fā)生，多與活瓣無關(guān)[36]。為了減少急性支氣管炎和COPD 急性加重的發(fā)生，術(shù)前可給予預(yù)防性抗生素和短期口服激素。如果發(fā)生細菌性肺炎，建議給予廣譜口服抗生素；如果肺炎在最初的抗生素療程中沒有治愈，建議取出活瓣，并重新給予靜脈或口服抗生素，并在肺炎痊愈6周后再次置入活瓣[20]。

5 長期隨訪和并發(fā)癥管理

雖然存在長期并發(fā)癥，但整體的風(fēng)險效益比更支持EBV 肺減容術(shù)[37-40]。在對患者長期并發(fā)癥的管理中，患者的主管醫(yī)師和內(nèi)鏡醫(yī)師之間的長期協(xié)作溝通至關(guān)重要。最常見的長期并發(fā)癥包括肺炎、COPD 急性加重、肉芽組織形成和活瓣移位/療效消失[11，25，34]。EBV 肺減容術(shù)由于異物置入易誘發(fā)氣道分泌物產(chǎn)生以及潴留，誘發(fā)肺炎和COPD 急性加重，支氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)，部分活瓣因分泌物多、黏稠，覆蓋或阻塞在活瓣周圍，使得活瓣功能不良，出現(xiàn)漏氣現(xiàn)象，影響療效。但在LIBERATE試驗，在長期隨訪過程中EBV 治療組可減少呼吸衰竭和COPD 急性加重的發(fā)生，而且未見明顯的咯血發(fā)生。建議患者在術(shù)后1個月、3個月、6個月、1年以及以后每年隨訪，評估患者療效或其他并發(fā)癥[11]。如果患者有下列情況之一，建議支氣管鏡檢查、調(diào)整或更換活瓣：胸部CT 掃描沒有靶肺葉容積減少；療效突然喪失或胸部CT 下靶肺葉復(fù)張；持續(xù)的咳嗽；持續(xù)的咯血；阻塞性肺炎；氣胸。

如果患者COPD 急性加重的頻率增加，但胸部CT 掃描未見變化，建議比較術(shù)前COPD 急性加重的頻率，以確定這是疾病的自然病程或由EBV 肺減容術(shù)引起。如果這是疾病的自然病程，建議增加吸入支氣管擴張劑劑量和依據(jù)GOLD 指南治療。

靶肺段支氣管肉芽組織形成并不罕見，可無癥狀，或伴有持續(xù)咳嗽、咯血或初期治療成功后靶肺葉容積再次增加[22，25]，可能由于活瓣對靶支氣管的炎癥刺激，或者是在咳嗽時，活瓣的邊緣劃傷黏膜。處理方法建議摘除活瓣，冷凍消融處理肉芽組織，6 周后，若肉芽組織消失，更換一個更大的活瓣或在更遠處重新置入活瓣，將活瓣盡可能放在氣管中心位置，以避免對管道壁造成刺激。

少數(shù)患者可觀察到氣道重塑或支氣管扭轉(zhuǎn)[22]，如果氣道重塑致支氣管截面呈橢圓形，則緊密結(jié)合的活瓣可能漏氣，這時建議更換活瓣。長期感染是罕見的，建議遵循7～14 d口服抗生素的標準療程。如果在積極的抗生素治療后肺炎仍未痊愈，可以考慮摘除活瓣，并給予第二個療程的抗生素治療[20]。

6 總結(jié)與展望

EBV 肺減容術(shù)對于內(nèi)科治療效果不佳的重度肺氣腫患者是一種有效的治療選擇，是目前唯一的可逆的內(nèi)科肺減容治療，已被證明可以改善無側(cè)支通氣的重度肺氣腫患者的肺功能和生活質(zhì)量。臨床中雖然很多患者有適合治療的靶肺葉，但由于存在側(cè)支通氣，不適合行EBV 肺減容術(shù)而只能選擇外科手術(shù)[41]，因為只有LVRS和EBV 肺減容術(shù)達到了支持臨床應(yīng)用的證據(jù)水平[42]，而支氣管內(nèi)線圈治療[43]、蒸汽消融法[44-45]或生物密封劑治療[6，46]等BLVR 還處于臨床試驗階段，而且這3種治療均不可逆，支氣管內(nèi)線圈治療的最佳受益人群仍不清楚，生物密封劑治療與蒸汽消融法仍存在炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的安全性問題，嚴重不良事件的發(fā)生率居高不下。未來的研究應(yīng)集中在探索精準定位和閉塞側(cè)支通路的方法，如結(jié)合生物密封劑內(nèi)科封堵或者胸腔鏡手術(shù)外科結(jié)扎精準閉塞側(cè)支通路，將更大程度增加EBV 治療人群。由于EBV 肺減容術(shù)會誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)、肉芽組織形成，隨后黏液高分泌，增加感染風(fēng)險，均可降低臨床獲益，基于骨髓間充質(zhì)細胞的抗炎、殺菌和抗纖維化等特性，有研究者提出設(shè)想局部應(yīng)用骨髓間充質(zhì)細胞以減少EBV 肺減容術(shù)誘發(fā)的炎癥反應(yīng)和肉芽組織形成，即在EBV 肺減容術(shù)中在活瓣放置位置滴注骨髓間充質(zhì)細胞，現(xiàn)已進入一期臨床試驗階段[47]。未來需開發(fā)和定制更加個性化、相容性更高的活瓣系統(tǒng)以盡可能減少相關(guān)不良事件，增強療效。目前仍缺乏均質(zhì)性肺氣腫患者的長期隨訪數(shù)據(jù)，下一步需長期隨訪評估此類患者長期療效、成本效益以及對生存的影響[4]。內(nèi)鏡醫(yī)師需要進一步熟練操作，總結(jié)經(jīng)驗，減少介入損傷和相關(guān)并發(fā)癥。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突